Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση οργανικών ενώσεων με βιολογική δράση έναντι του καρκίνου και του SARS-CoV-2
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Αντωνίου, Θωμάς
Antoniou, Thomas
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Η εν λόγω μεταπτυχιακή διατριβή κυμαίνεται σε δύο βασικούς άξονες, στοχεύοντας δύο ασθένειες, οι οποίες απασχολούν τον ανθρώπινο πληθυσμό. Η μία είναι ο καρκίνος, ο οποίος ακόμα και στη σημερινή εποχή, αποτελεί την δεύτερη αιτία θανάτου παγκοσμίως, πίσω μόνο
από τις καρδιαγγειακές παθήσεις, και η δεύτερη είναι η COVID-19, μία ασθένεια πρόσφατη, που εξελίχθηκε σε παγκόσμια πανδημία με ανυπολόγιστες συνέπειες για τον πλανήτη. Σχετικά με τον καρκίνο, λαμβάνοντας υπόψη τα μειονεκτήματα των περισσότερων χημειοθεραπειών, όπως η μη εκλεκτικότητα, οι παρενέργειες και η αντίσταση στο φάρμακο, είναι πλέον αδήριτη ανάγκη για εύρεση νέων μεθόδων διάγνωσης και θεραπείας. Η στοχευμένη θεραπεία έγκειται στην ανάπτυξη θεραπογνωστικών μορίων, τα οποία φέρουν έναν παράγοντα απεικόνισης (μία φθορίζουσα), ο οποίος ανιχνεύει τα καρκινικά κύτταρα και έναν κυτταροτοξικό παράγοντα. Η ανίχνευση καρκινικών κυττάρων, μέσω του φθορισμού είναι μια αρκετά σύγχρονη και καινοτόμα μέθοδος και για αυτόν τον λόγο, στα πλαίσια αυτής της διατριβής πραγματοποιήθηκε η σύνθεση και η αξιολόγηση ενός νέου χρωμοφόρου πυρήνα, μέσω πολυσυστατικών αντιδράσεων, με χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας, το οποίο με περαιτέρω τροποποιήσεις θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό εργαλείο. Επιπρόσθετα, αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο προφάρμακο της δοξορουβικίνης, το οποίο μπορεί να δράσει και ως μέσο ανίχνευσης του όγκου. Το μόριο αυτό αποτελείται από μία χρωστική που φθορίζει στο εγγύς υπέρυθρο και ανταποκρίνεται εκλεκτικά στις διαφοροποιημένες ιδιότητες του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος (pH, ιξώδες). Η χρωστική συνδέεται μέσω ενός συνδέτη με τον κυτταροτοξικό παράγοντα, δοξορουβικίνη, η οποία μεταφέρει ενέργεια στη χρωστική μέσω του φαινομένου FRET. Ο συνδέτης διασπάται εκλεκτικά από ένζυμα που υπερεκφράζονται στο καρκινικό περιβάλλον και έτσι η απελευθέρωση της δοξορουβικίνης γίνεται στοχευμένα στον όγκο. Ταυτόχρονα, το φαινόμενο FRET διακόπτεται, επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την παρακολούθηση της απελευθέρωσης του φαρμάκου σε πραγματικό χρόνο, μέσω μελέτης φθορισμού. Στο δεύτερο κεφάλαιο αυτής της διατριβής, επικεντρωθήκαμε στον ιό SARS-CoV-2, η έξαρση του οποίου έχει προκαλέσει παγκόσμια υγειονομική και οικονομική κρίση, κάνοντας την ανάπτυξη αντιικών φαρμάκων απολύτως απαραίτητη. Η Nsp15, μια μη δομική ενδοριβονουκλεάση, η οποία εξειδικεύεται στην αναγνώριση ουριδίνης, διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην αντιγραφή του ιού και την αποφυγή του από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, γεγονός που την καθιστά αυτόματα έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για την καταπολέμηση του ιού. Με άξονα αυτό, εστιάσαμε την προσοχή μας στην σύνθεση μορίων, τα οποία αναστέλλουν τη δράση της Nsp15. Με πειράματα μοριακής μοντελοποίησης ταυτοποιήσαμε δύο κατηγορίες ετεροκυκλικών ενώσεων (ανάλογα Ισατίνης και Ροδανίνης), ως πιθανούς αναστολείς, και προχωρήσαμε στην τροποποίησή τους με χρήση γρήγορων συνθετικών πρωτοκόλλων, υψηλών αποδόσεων. Με κατάλληλα βιολογικά πειράματα αποδείχθηκε πως οι ενώσεις αυτές διαθέτουν δυναμικό αναστολής, της τάξης μερικών μΜ, έναντι της Nsp15 και ταυτόχρονα καμία τοξικότητα στις θεραπευτικά καθορισμένες δόσεις. Μάλιστα, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε μία από τις ενώσεις αυτές, αφού κατάφερε να μειώσει το ιικό φορτίο κατά 68.000 φορές.
This master's thesis revolves around two main diseases that have a major impact on human population. First is cancer, which is still the second leading cause of mortality globally. The other is COVID-19, a relatively new disease that has spread over the world and become a pandemic with unimaginable effects on the planet. In the case of cancer, there is an unmet need for development of novel therapeutic and diagnostic approaches, considering the limitations of the majority of chemotherapies, including non-selectivity, side effects, and drug resistance. The synthesis of theranostic molecules, which contain a cytotoxic drug and an imaging agent, that can identify cancer cells, is a crucial part of targeted therapies. Fluorescence-based cancer cell detection is an extremely modern and cutting-edge technique. Thus, at first step we synthesized a novel chromophore scaffold through multicomponent reactions, that with further modifications could be utilized as a diagnostic tool. Furthermore, a novel theragnostic prodrug of Doxorubicin was developed, which consists of a near-infrared fluorescent dye that is responsive to cancer microenvironment's distinct characteristics (pH, viscosity). The cytotoxic agent is connected to the dye with a linker, that is selectively cleaved in cancerous environment. The innovative part of this theragnostic molecule is that Doxorubicin can interact with the dye through FRET phenomenon. This phenomenon is disrupted when the cleavage took place, and this can be further utilized for real-time monitoring of drug release through fluorescent studies. The SARS-CoV-2 virus, whose spread led to a global health and economic crisis and made the development of antiviral medications vital, is the subject of this thesis' second chapter. Targeting Nsp15, a non-structural endoribonuclease with expertise in uridine recognition, is a highly promising strategy to attack the virus because this protein is essential to the virus's replication and ability to evade the host's immune system. In light of this, we concentrated on synthesizing compounds that could prevent the activity of Nsp15. We proceeded with the modification of two types of heterocyclic compounds (Isatin and Rhodanine analogues) utilizing fast synthetic protocols with high yields, after identifying them as potent inhibitors through molecular modeling studies. The biological evaluation indicated that these compounds exhibited inhibitory activity, at micromolar range, against this protein, while did not display any toxicity at therapeutically defined concentrations. One of these compounds stood out in particular because it was able to reduce the viral load by a factor of 68,000.
This master's thesis revolves around two main diseases that have a major impact on human population. First is cancer, which is still the second leading cause of mortality globally. The other is COVID-19, a relatively new disease that has spread over the world and become a pandemic with unimaginable effects on the planet. In the case of cancer, there is an unmet need for development of novel therapeutic and diagnostic approaches, considering the limitations of the majority of chemotherapies, including non-selectivity, side effects, and drug resistance. The synthesis of theranostic molecules, which contain a cytotoxic drug and an imaging agent, that can identify cancer cells, is a crucial part of targeted therapies. Fluorescence-based cancer cell detection is an extremely modern and cutting-edge technique. Thus, at first step we synthesized a novel chromophore scaffold through multicomponent reactions, that with further modifications could be utilized as a diagnostic tool. Furthermore, a novel theragnostic prodrug of Doxorubicin was developed, which consists of a near-infrared fluorescent dye that is responsive to cancer microenvironment's distinct characteristics (pH, viscosity). The cytotoxic agent is connected to the dye with a linker, that is selectively cleaved in cancerous environment. The innovative part of this theragnostic molecule is that Doxorubicin can interact with the dye through FRET phenomenon. This phenomenon is disrupted when the cleavage took place, and this can be further utilized for real-time monitoring of drug release through fluorescent studies. The SARS-CoV-2 virus, whose spread led to a global health and economic crisis and made the development of antiviral medications vital, is the subject of this thesis' second chapter. Targeting Nsp15, a non-structural endoribonuclease with expertise in uridine recognition, is a highly promising strategy to attack the virus because this protein is essential to the virus's replication and ability to evade the host's immune system. In light of this, we concentrated on synthesizing compounds that could prevent the activity of Nsp15. We proceeded with the modification of two types of heterocyclic compounds (Isatin and Rhodanine analogues) utilizing fast synthetic protocols with high yields, after identifying them as potent inhibitors through molecular modeling studies. The biological evaluation indicated that these compounds exhibited inhibitory activity, at micromolar range, against this protein, while did not display any toxicity at therapeutically defined concentrations. One of these compounds stood out in particular because it was able to reduce the viral load by a factor of 68,000.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Σύνθεση, Καρκίνος, Κορωνοϊός, Synthesis, Cancer, Coronavirus
Θεματική κατηγορία
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Τζάκος, Ανδρέας
Εξεταστική επιτροπή
Τζάκος, Ανδρέας
Τσίκαρης, Βασίλειος
Ράμπιας, Θεόδωρος
Τσίκαρης, Βασίλειος
Ράμπιας, Θεόδωρος
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
223 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States