Μοριακός σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική δράση εν δυνάμει αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Μπρέντας, Αλέξιος
Brentas, Alexios
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Οι πρωτεϊνικές κινάσες, οι κύριοι μεταγωγοί σημάτων, εμπλεκόμενες σε όλες τις
σηματοδοτικές οδούς του κυττάρου, ως γνωστόν, επηρεάζουν τις κυτταρικές διεργασίες με την
ενζυματική φωσφορυλίωση πρωτεϊνών. Tυχόν μεταλλάξεις των μορίων των πρωτεϊνικών κινασών
οδηγούν, λόγω της απορρύθμισης των οδών μεταγωγής σημάτων, ενίοτε στην αυτόνομη, μη
ελεγχόμενη συμπεριφορά των κυττάρων, παραβλέποντας τις εξωκυττάριες εντολές και
διαταράσσοντας ουσιαστικά τους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαίρεση, τη διαφοροποίηση, την
επιβίωση και την απόπτωση των κυττάρων, καθώς και την ανοσολογική απόκριση. Πολλές μορφές
καρκίνου, αυτοάνοσων νοσημάτων, του σακχαρώδους διαβήτη κ.ά., οφείλονται σε τέτοιου είδους
μεταλλάξεις.
Ο καρκίνος του μαστού, παρά την πρόοδο στην έγκαιρη ανίχνευση και θεραπεία,
εξακολουθεί να παραμένει μια σημαντική αιτία θανάτου των γυναικών. Ο κυτταρικός κύκλος των
θηλαστικών επάγεται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ κυκλίνης και εξαρτώμενων από
τις κυκλίνες κινασών (CDK). Η δυσλειτουργία αυτής της διεργασίας είναι μία από τις αιτίες
εμφάνισης του καρκίνου του μαστού. Παράλληλα, έρευνες έχουν καταδείξει ότι η οδός κυκλίνης Dκυκλίνης-εξαρτώμενης κινάσης (CDK) 4/6-Rb εμφανίζεται και έχει κρίσιμο ρόλο σε πολλά είδη
καρκίνου.
Το Ribociclib είναι ένας εκλεκτικός, από του στόματος βιοδιαθέσιμος αναστολέας των CDK4
και CDK6, ο οποίος έλαβε έγκριση από την FDA τον Μάρτιο του 2017 και έχει προστεθεί στο
δυναμικό θεραπείας μαζί με άλλους αναστολείς έναντι της CDK 4/6.
Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η αύξηση της δραστικότητας και της εκλεκτικότητας
αναλόγων του Ribociclib μέσω επιλεκτικών τροποποιήσεων, καθώς και η βελτιστοποίηση της
συνθετικής τους πορείας.
Protein kinases, the major signal transducers involved in all signaling pathways of the cell, are known to influence cellular processes by enzymatic protein phosphorylation. In cases, mutations in protein kinase molecules, due to the deregulation of signal transduction pathways, lead to autonomic, uncontrolled cell behavior, ignoring extracellular commands and effectively disrupting the mechanisms that regulate the division, differentiation, cells, as well as the immune response. Many forms of cancer, autoimmune diseases, diabetes, etc., are due to such mutations. Breast cancer, despite advances in early detection and treatment, remains a major cause of death in women. The mammalian cell cycle is induced by a complex interaction between cyclin and cyclin-dependent kinases (CDKs). Dysfunction of this process is one of the causes of breast cancer. At the same time, research has shown that the 4-6-Rb cyclin D-cyclin-dependent kinase (CDK) pathway occurs and plays a critical role in many versions of cancer. Ribociclib is a selective, oral bioavailable inhibitor of CDK4 and CDK6, which was approved by the FDA in March 2017 and has been added as a potential treatment along with other inhibitors against CDK 4/6. The aim of the present work is to increase the activity and selectivity of analogues of Ribociclib through selective modifications, as well as τηthe optimization of the synthetic route.
Protein kinases, the major signal transducers involved in all signaling pathways of the cell, are known to influence cellular processes by enzymatic protein phosphorylation. In cases, mutations in protein kinase molecules, due to the deregulation of signal transduction pathways, lead to autonomic, uncontrolled cell behavior, ignoring extracellular commands and effectively disrupting the mechanisms that regulate the division, differentiation, cells, as well as the immune response. Many forms of cancer, autoimmune diseases, diabetes, etc., are due to such mutations. Breast cancer, despite advances in early detection and treatment, remains a major cause of death in women. The mammalian cell cycle is induced by a complex interaction between cyclin and cyclin-dependent kinases (CDKs). Dysfunction of this process is one of the causes of breast cancer. At the same time, research has shown that the 4-6-Rb cyclin D-cyclin-dependent kinase (CDK) pathway occurs and plays a critical role in many versions of cancer. Ribociclib is a selective, oral bioavailable inhibitor of CDK4 and CDK6, which was approved by the FDA in March 2017 and has been added as a potential treatment along with other inhibitors against CDK 4/6. The aim of the present work is to increase the activity and selectivity of analogues of Ribociclib through selective modifications, as well as τηthe optimization of the synthetic route.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών
Θεματική κατηγορία
Συνθετική χημεία, Βιοχημεία, Βιοδραστικές ενώσεις
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Εξεταστική επιτροπή
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Σίσκος, Μιχάλης
Αλίβερτης, Δημήτριος
Φωκάς, Δημοσθένης
Χατζηαράπογλου, Λάζαρος
Τάσης, Δημήτριος
Παρασκευόπουλος, Γεώργιος
Σίσκος, Μιχάλης
Αλίβερτης, Δημήτριος
Φωκάς, Δημοσθένης
Χατζηαράπογλου, Λάζαρος
Τάσης, Δημήτριος
Παρασκευόπουλος, Γεώργιος
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών
Πίνακας περιεχομένων
Περιεχόμενα
Ευχαριστίες
Περίληψη
1. Εισαγωγή
2. Θεωρητικό μέρος
2.1 Πρωτεϊνικές κινάσες
2.1.1 Δομή πρωτεϊνικών κινασών
2.1.2 Tο ενεργό κέντρο
2.1.3 Εκλεκτικότητα των πρωτεϊνικών κινασών
2.1.4 Ενεργή και ανενεργή διαμόρφωση.
2.1.5 Ο ρόλος τους στις κυτταρικές διαδικασίες
2.1.6 Ρύθμιση πρωτεϊνικών κινασών
2.1.7 Ταξινόμηση πρωτεϊνικών κινασών
2.2 Κινάσες τυροσίνης
2.2.1 Υποδοχικές πρωτεΐνες με δράση τυροσίνης (RKTS)
2.2.2 Υποδοχέας επιδερμικών αυξητικών παραγόντων Ηer1 Ή EGF-R
2.2.3. Aγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF)
2.2.4. Υποδοχέας κινάσης τυροσίνης C-ΜΕΤ
2.2.5. Υποδοχέας Ινσουλίνης
2.2.6. Μη υποδοχικές κινάσες τυροσίνης
2.2.7 Υπο-οικογένεια κινάσης Abl
2.2.8 Κινάση c-Αbl
2.2.9 Η υπο-οικογένειας Src κινασών
2.3 Πρωτεϊνικές κινάσες σερίνης/θρεονίνης
2.3.1 Κινάσες Raf
2.3.2 Κινάσες σερίνης-θρεονίνης JNK
2.3.3. Κινάσες εξαρτώμενες από κυκλίνες (CDK)
2.4 Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών.
2.4.1. Κατηγοριοποίηση των αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών
2.4.2. Imatinib
2.4.3. Σύνθεση του Ιmatinib
2.4.4. Nilotinib
2.4.5. Σύνθεση του Νilotinib
2.4.6 Gefitinib
2.4.7.Σύνθεση του Gefitinib
2.5. Αναστολείς CDK κινασών.
2.5.1. Pablociclib
2.5.2. Σύνθεση του Ρablociblib
2.5.3 Abemaciclib
2.5.4 Σύνθεση του Abemaciclib
2.5.5 Ribociclib
2.5.6. Σύνθεση του Ribociclib
2.6 Καρκίνος
2.7. Καρκίνος του μαστού
3. Συζήτηση αποτελέσματα
3.1 Μοριακή μοντελοποίηση
3.2 Θεωρητική προσέγγιση -υποθέσεις εργασίας
3.2.1 Μελέτη της δομής συγκρυστάλλωσης CDK6/Ribociclib
3.2.2 Mελέτη πρόσδεσης μορίων σε υποδοχείς (Docking)
3.3 Συνθετική πορεία των ενώσεων
Συνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 49
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 51
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 52
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 54
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 58
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 59
Συνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 65
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 68
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης RibC1
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης RibC5
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης RibC7
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης RibC8
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης RibC9
3.3.2 Σύνθεση και χαρακτηρισμός αναλόγων με βάση την ενώση 78
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 75.
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 76
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 77
Σύνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης 78
Σύνθεση και χαρακτηρισμός του RibB1
Συνθεση και χαρακτηρισμός της ένωσης RibC2
3.3.3 Σύνθεση και χαρακτηρισμός αναλόγων με βάση την ένωση 36
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
236 σ.