In vitro αξιολόγηση πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων που στοχεύουν το ετεροδιμερές Myc-Max
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Καραγκιόζης, Διονύσιος
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Ο καρκίνος αποτελεί μια από τις σημαντικότερες προκλήσεις της δημόσιας υγείας στη σημερινή εποχή και σύμφωνα με εκτιμήσεις αναμένεται αύξηση του επιπολασμού στην επόμενη εικοσαετία. Παρότι έχουν γίνει μεγάλα βήματα προόδου στην αντιμετώπιση διαφόρων τύπων καρκίνου και έχει αυξηθεί σημαντικά ο χρόνος επιβίωσης των ασθενών, πολλές περιπτώσεις επιθετικών κακοηθειών δεν είναι ιάσιμες και οι όποιες θεραπείες είναι απλώς παρηγορητικές. Η πολυδιάστατη φύση της ασθένειας καθιστά δύσκολη την εύρεση βιολογικών στόχων που μπορούν να μειώσουν τον ογκογόνο μετασχηματισμό. Ωστόσο, η πολύχρονη βασική έρευνα της βιολογίας του καρκίνου οδήγησε στη ταυτοποίηση μορίων που η αναστολή
τους θα μπορούσε να ανακόψει την ογκογένεση. Μια από τις πρωτεΐνες που ξεχωρίζουν για το κεντρικό τους ρόλο στην προώθηση της νόσου αποτελεί η Myc. Η Myc είναι δέκτης πολυάριθμων κυτταρικών οδών και μέσω ετεροδιμερισμού με τη πρωτεΐνη Max ενεργοποιεί περίπου το 15% του γονιδιώματος. Αν και η ενδοκυτταρική της ρύμθιση είναι αυστηρή και πολυεπίπεδη, σε περιπτώσεις δυσλειτουργίας αυτών των μηχανισμών η σταθερότητα και η
ποσότητα της πρωτεΐνης αυξάνουν, γεγονός που καθοδηγεί τη καρκινογένεση. Μάλιστα, εκτιμάται πως η Myc συμβάλει στην ανάπτυξη του 75% όλων των καρκίνων με αποτέλεσμα να καθίσταται ένας στόχος υψηλής θεραπευτικής αξίας. Ωστόσο, η συγκεκριμένη πρωτεΐνη είναι αδόμητη και δεν εμφανίζει θύλακες δέσμευσης στην
επιφάνεια της. Η δομική πλαστικότητα της Myc τη κατέστησε «undruggable» στόχο για πολλά χρόνια. Βέβαια, δομικές μελέτες που διαλεύκαναν τη δομή της καθώς και τον ετεροδιμερισμό
Myc-Max άνοιξαν τον δρόμο για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών στόχευσης που μπορούν να διακριθούν σε δύο κατηγορίες, τις έμμεσες και τις άμεσες. Η στόχευση της Myc χαρακτηρίζεται ως έμμεση όταν στοχεύεται ένας παράγοντας που ρυθμίζει τη πρωτεΐνη και ως άμεση όταν στοχεύεται το ίδιο το ετεροδιμερές ή το σύμπλοκο ετεροδιμερούς με το DNA. Από τις άμεσες στρατηγικές στόχευσης, η παρούσα διατριβή επικεντρώνεται στη αποδιάταξη του ετεροδιμερούς μέσω μικρών οργανικών μορίων. Συγκεκριμένα, η διπλωματική διατριβή παρουσιάζει την in vitro αξιολόγηση δύο κατηγοριών ενώσεων που έχουν σχεδιαστεί να αλληλεπιδρούν με τη Myc και να διαταράσσουν το ετεροδιμερές Myc-Max. Ο σχεδιασμός της πρώτης κατηγορίας ενώσεων βασίστηκε σε μοριακές προσομοιώσεις, με μόριο οδηγό την ένωση Amy22 που αποτελεί κύριο μεταβολίτη το γνωστού αναστολέα Mycro3. Η δεύτερη κατηγορία ενώσεων βασίστηκε σε υπολογισμούς
φαρμακοομοιότητας στη χημική αποθήκη NCI, με μόριο οδηγό την ένωση Myci19 που αποτελεί ανάλογο των γνωστών αναστολέων 10058-F4 και 10074-Α4. Στην in vitro αξιολόγηση των ενώσεων χρησιμοποιήθηκαν τρεις βιοφυσικές τεχνικές, η θερμοφόρηση
μικροκλίμακας, ο κυκλικός διχρωισμός και η απόσβεση φθορισμού. Τέλος, πραγματοποιήθηκε συγκριτική ανάλυση των αποτελεσμάτων προκειμένου να εντοπιστούν οι ενώσεις που αλληλεπιδρούν πιο έντονα με τη Myc και αναστέλλουν πιο αποτελεσματικά τον σχηματισμό του ετεροδιμερούς.
Cancer is one of the most important public health challenges in today's era and according to estimates of increase in prevalence in the next twenty years. Although great strides have been made in the treatment of several types of cancer and the survival time of patients has increased significantly, many cases of aggressive malignancies are not curable, and the corresponding treatments are only palliative. The multidimensional nature of the disease makes it difficult to find biological targets that can reduce oncogenic transformation. However, many years of basic cancer biology research has led to the identification of molecules whose inhibition could halt tumorigenesis. One of the proteins that stand out for their significant role in promoting the disease is Myc. Myc is a receptor of numerous cellular pathways and through heterodimerization with the Max protein acts on approximately 15% of the genome. Although the intracellular regulation is strict and multi-layered, in cases of dysfunction of these mechanisms the stability and quantity of the protein increase, which drives carcinogenesis. In fact, it is estimated that Myc contributes to the development of 75% of all cancers, making it a target of high therapeutic value. However, this protein is unstructured and does not display binding pockets on its surface. The structural plasticity of Myc has made it an "undruggable” target for many years. Certainly, structural studies that pick out its structure as well as Myc-Max heterodimerization have paved the way for the development of new strategic targets that can be distinguished into two categories, indirect and direct. Targeting of Myc is characterized as indirect when targeting a factor that regulates the protein and as direct when targeting the heterodimer itself or the heterodimer complex with DNA. Of the direct targeting strategies, the present thesis focuses on the disruption of the heterodimer by means of small organic molecules. Specifically, the thesis presents the in vitro evaluation of two classes of compounds designed to interact with Myc and disrupt Myc-Max heterodimers. The design of the first class of compounds was based on molecular simulations, with the lead molecule being the compound Amy22 which is the main metabolite of the known Mycro3 inhibitor. The second class of compounds was based on drug similarity calculations in the NCI chemical repository, with the lead molecule compound Myci19 being an analog of the known inhibitors 10058-F4 and 10074- A4. Three biophysical techniques, microscale thermophoresis, circular dichroism and fluorescence quenching, were used in the in vitro evaluation of the compounds. Finally, a comparative analysis of the results was performed in order to identify the compounds that interact most strongly with Myc and most effectively inhibit the formation of the heterodimer.
Cancer is one of the most important public health challenges in today's era and according to estimates of increase in prevalence in the next twenty years. Although great strides have been made in the treatment of several types of cancer and the survival time of patients has increased significantly, many cases of aggressive malignancies are not curable, and the corresponding treatments are only palliative. The multidimensional nature of the disease makes it difficult to find biological targets that can reduce oncogenic transformation. However, many years of basic cancer biology research has led to the identification of molecules whose inhibition could halt tumorigenesis. One of the proteins that stand out for their significant role in promoting the disease is Myc. Myc is a receptor of numerous cellular pathways and through heterodimerization with the Max protein acts on approximately 15% of the genome. Although the intracellular regulation is strict and multi-layered, in cases of dysfunction of these mechanisms the stability and quantity of the protein increase, which drives carcinogenesis. In fact, it is estimated that Myc contributes to the development of 75% of all cancers, making it a target of high therapeutic value. However, this protein is unstructured and does not display binding pockets on its surface. The structural plasticity of Myc has made it an "undruggable” target for many years. Certainly, structural studies that pick out its structure as well as Myc-Max heterodimerization have paved the way for the development of new strategic targets that can be distinguished into two categories, indirect and direct. Targeting of Myc is characterized as indirect when targeting a factor that regulates the protein and as direct when targeting the heterodimer itself or the heterodimer complex with DNA. Of the direct targeting strategies, the present thesis focuses on the disruption of the heterodimer by means of small organic molecules. Specifically, the thesis presents the in vitro evaluation of two classes of compounds designed to interact with Myc and disrupt Myc-Max heterodimers. The design of the first class of compounds was based on molecular simulations, with the lead molecule being the compound Amy22 which is the main metabolite of the known Mycro3 inhibitor. The second class of compounds was based on drug similarity calculations in the NCI chemical repository, with the lead molecule compound Myci19 being an analog of the known inhibitors 10058-F4 and 10074- A4. Three biophysical techniques, microscale thermophoresis, circular dichroism and fluorescence quenching, were used in the in vitro evaluation of the compounds. Finally, a comparative analysis of the results was performed in order to identify the compounds that interact most strongly with Myc and most effectively inhibit the formation of the heterodimer.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Καρκίνος, Θερμοφόρηση Μικροκλίμακας, Myc-Max
Θεματική κατηγορία
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Πολίτου, Αναστασία
Εξεταστική επιτροπή
Χριστοφορίδης, Σάββας
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Πολίτου, Αναστασία
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Πολίτου, Αναστασία
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
80
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States