Διερεύνηση της πιθανής αντικαρκινικής δράσης των αντιψυχωσικών σε πειραματικά μοντέλα μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα
Loading...
Date
Authors
Ανδριοπούλου, Ειρήνη- Χριστίνα
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Abstract
Type
Type of the conference item
Journal type
Educational material type
Conference Name
Journal name
Book name
Book series
Book edition
Alternative title / Subtitle
Description
Ο καρκίνος είναι μια νόσος κατά την οποία σημειώνεται ανώμαλος κυτταρικός πολ-λαπλασιασμός ανεξάρτητα από μιτογόνα ερεθίσματα. Κατηγοριοποιείται ως η δεύτε-ρη αιτία θανάτου παγκοσμίως ύστερα από τις καρδιαγγειακές παθήσεις και σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας είναι η κύρια αιτία για 1 στους 6 θανάτους που καταγράφονται. Περιβαλλοντικές και χημικές ουσίες, συνήθως, είναι υπεύθυνες για την πρόκληση μεταλλάξεων σε γονίδια που ρυθμίζουν την πορεία του κυτταρικού κύκλου. Από τους ευρέως διαδεδομένους τύπους καρκίνου στις ανεπτυγμένες χώρες είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, ο οποίος αποτελεί και την πρώτη αιτία θανάτου στους άνδρες. Βάσει της μορφής των καρκινικών κυττάρων κατηγοριοποιείται σε μη- μικροκυτταρικό και σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με το μη μικρο-κυτταρικό τύπο να σημειώνεται στο 85% των διαγνώσεων με καρκίνο του πνεύμονα. Κύρια αιτία εμφάνισης είναι ο καπνός του τσιγάρου που οδηγεί σε μεταλλάξεις σε ογκογονίδια, ογκοκατασταλτικά γονίδια καθώς και σε γονίδια ρύθμισης του κυτταρι-κού κύκλου. Τα γνωστότερα σηματοδοτικά μονοπάτια τα οποία εμπλέκονται στην επαγωγή της κυτταρικής ανάπτυξης αλλά και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού εί-ναι τα EGF/RAS/RAF/MEK/ERK και PI3K/AKT, τα οποία είναι υπερενεργοποιημέ-να σε πολλούς τύπους καρκίνου, μέσα σε αυτούς και ο καρκίνος του πνεύμονα.
Στα θεραπευτικά σχήματα έναντι διάφορων τύπων καρκίνου, κατά καιρούς, χρησι-μοποιούνται διάφοροι κυτταροτοξικοί και κυτταροστατικοί παράγοντες οι οποίοι στοχεύουν είτε στην άμεση θανάτωση καρκινικών κυττάρων είτε έμμεσα στη σημα-τοδότηση που σχετίζεται με την κυτταρική επιβίωση. Παρά όμως το πλήθος των α-ντινεοπλασματικών φαρμάκων, κανένα από αυτά δεν έχει καταφέρει να αυξήσει ση-μαντικά το προσδόκιμο ζωής. Έτσι, το κόστος είναι συνεχώς αυξανόμενο και η απο-τελεσματικότητα παραμένει χαμηλή. Η επαναστόχευση φαρμάκων είναι μια στρατη-γική εξεύρεσης νέων χρήσεων σε ήδη υπάρχοντα και εγκεκριμένα φάρμακα, η οποία στοχεύει στην άμεση είσοδο στην αγορά, φαρμάκων με ήδη γνωστή τοξικότητα και μηχανισμό δράσης, γλυτώνοντας έτσι χρόνο και κόστος.
Για το λόγο αυτό, αρκετό ενδιαφέρον έχουν μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες συσχετίζουν την ασθένεια της σχιζοφρένειας με την εμφάνιση αρκετών τύ-πων καρκίνου. Συγκεκριμένα, έχει φανεί ότι άτομα με σχιζοφρένεια υπό φαρμακευτι-κή αγωγή, εμφανίζουν σημαντικά χαμηλά ποσοστά εμφάνισης διάφορων τύπων καρ-κίνου, μέσα σε αυτούς και ο καρκίνος του πνεύμονα. Για τη θεραπεία της σχιζοφρέ-νειας, χρησιμοποιούνται αντιψυχωσικά φάρμακα 1ης και 2ης γενιάς, τα οποία μοιράζο-νται ως κοινό χαρακτηριστικό τον ανταγωνισμό των D2-ντοπαμινεργικών υποδοχέ-ων.
Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση της πιθανής αντι-καρκινικής δράσης αντιψυχωσικών φαρμάκων στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και η πιθανή ευεργετική τους δράση στην ήδη γνωστή αντικαρκινική δρά-ση αντινεοπλασματικών φαρμάκων.
Για την επίτευξη του στόχου, χρησιμοποιήθηκαν in vitro (καρκινικά κύτταρα A549, H1299 και Η460) και in vivo (ξενομοσχευμένοι μύες) πειραματικά μοντέλα μη μι-κροκυττατικού καρκίνου του πνεύμονα στα οποία διερευνήθηκε η δράση αντιψυχω-σικών σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικά, στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική σηματοδότηση. Επίσης αξιολογήθηκε ο ρόλος των D2- ντοπαμινεργι-κών υποδοχέων στη δράση αυτή.
Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι τα αντιψυχωσικά ασκούν ασθενή δράση στην αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού αλλά ενισχύουν την αντικαρκινι-κή δράση της σισπλατίνης και της πακλιταξέλης σε in vitro πειραματικά μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα. Η αποσιώπηση των D2-υποδοχέων φαίνεται να επηρεάζει τη δράση της αριπιπραζόλης και πιμοζίδης στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των Η460 και την κυτταρική σηματοδότηση, αφού η αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης και η ενεργοποίηση των ERK, CREB και GSK3 μονοπατιών, που παρατηρείται στα wtH460 δεν παρατηρείται στα siH460 κύτταρα.
Όσον αφορά τα in vivo αποτελέσματα, η πιμοζίδη καθυστερεί τη δημιουργία όγκων σε ξενομοσχευμένους ποντικούς και μειώνει αρκετά το μέγεθός τους, πιθανά μέσω της μείωσης της ενεργότητας της κινάσης S6 και την ενεργοποίηση του μεταγραφι-κού παράγοντα FOXO1, επιδρώντας έτσι άμεσα στα σηματοδοτικά μονοπάτια PI3K/AKT/S6/mTOR και PI3K/AKT/FOXO1. Η αριπιπραζόλη είναι, επίσης, αποτε-λεσματική στη μείωση των όγκων διατηρώντας παράλληλα την υγεία των ποντικών, σε αντίθεση με την πιμοζίδη, που έδειξε αυξημένη τοξικότητα. Η δράση της αριπι-πραζόλης ενδεχομένως οφείλεται στην αναστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού ERK στους όγκους, που συνδέεται με την κυτταρική ανάπτυξη αλλά και στην ανα-στολή της ενεργότητας της GSK3β.
Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας προκλινικής μελέτης δείχνουν την πι-θανή αντικαρκινική δράση ορισμένων αντιψυχωσικών φαρμάκων σε διάφορες μορ-φές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμο-να. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον φαίνεται να έχει η αριπιπραζόλη και ιδιαίτερα, όταν συν-δυάζεται με την πακλιταξέλη, υπόθεση που θα πρέπει να διερευνηθεί ενδελεχώς στο πλαίσιο κλινικών μελετών.
Cancer is a disease occurs abnormal cell proliferation independently of mitogenic stimuli. It is classified as the second leading cause of death worldwide after cardiovascular diseases and according to the World Health Organization is the main cause of 1 in 6 recorded deaths. Environmental and chemical substances are usually responsible for causing mutations in genes that regulate the course of the cell cycle. Among the widespread types of cancer in developed countries is lung cancer, which is also the first cause of death in men. Based on the form of the cancer cells, it is categorized into nonsmall cell and small cell lung cancer, with the non-small cell type occurring in 85% of lung cancer diagnoses. The main cause of occurrence is cigarette smoke which leads to mutations in oncogenes, tumor suppressor genes as well as genes regulating the cell cycle. The best-known signaling pathways involved in the induction of cell growth and cell proliferation are EGF/RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT, which are overactivated in many types of cancer, including lung cancer. In the therapeutic strategies against various types of cancer, various cytotoxic and cytostatic agents are used which aim either at the direct killing of cancer cells or indirectly at signaling related to cell survival. However, despite the multitude of anti-neoplastic drugs, none of them has managed to significantly increase life expectancy. Thus, costs are constantly increasing, and efficiency remains low. Drug repurposing is a strategy of finding new uses for already existing and approved drugs, which aims to immediately enter the market, drugs with already known toxicity and mechanism of action, thus saving time and costs. For this reason, a series of epidemiological studies which correlate schizophrenia with the occurrence of several types of cancer are of considerable interest. Specifically, it has been shown that people with schizophrenia under medication show significantly lower rates of various types of cancer, including lung cancer. For the treatment of schizophrenia, 1st and 2nd generation antipsychotic drugs are used, which share as a common feature the antagonism of D2-dopaminergic receptors.
Cancer is a disease occurs abnormal cell proliferation independently of mitogenic stimuli. It is classified as the second leading cause of death worldwide after cardiovascular diseases and according to the World Health Organization is the main cause of 1 in 6 recorded deaths. Environmental and chemical substances are usually responsible for causing mutations in genes that regulate the course of the cell cycle. Among the widespread types of cancer in developed countries is lung cancer, which is also the first cause of death in men. Based on the form of the cancer cells, it is categorized into nonsmall cell and small cell lung cancer, with the non-small cell type occurring in 85% of lung cancer diagnoses. The main cause of occurrence is cigarette smoke which leads to mutations in oncogenes, tumor suppressor genes as well as genes regulating the cell cycle. The best-known signaling pathways involved in the induction of cell growth and cell proliferation are EGF/RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT, which are overactivated in many types of cancer, including lung cancer. In the therapeutic strategies against various types of cancer, various cytotoxic and cytostatic agents are used which aim either at the direct killing of cancer cells or indirectly at signaling related to cell survival. However, despite the multitude of anti-neoplastic drugs, none of them has managed to significantly increase life expectancy. Thus, costs are constantly increasing, and efficiency remains low. Drug repurposing is a strategy of finding new uses for already existing and approved drugs, which aims to immediately enter the market, drugs with already known toxicity and mechanism of action, thus saving time and costs. For this reason, a series of epidemiological studies which correlate schizophrenia with the occurrence of several types of cancer are of considerable interest. Specifically, it has been shown that people with schizophrenia under medication show significantly lower rates of various types of cancer, including lung cancer. For the treatment of schizophrenia, 1st and 2nd generation antipsychotic drugs are used, which share as a common feature the antagonism of D2-dopaminergic receptors.
Description
Keywords
Αντιψυχωσικά, Καρκίνος πνεύμονα
Subject classification
Citation
Link
Language
el
Publishing department/division
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Advisor name
Κωνσταντή, Μαρία
Examining committee
Κωνσταντή, Μαρία
Τζόνσον, Ελίζαμπεθ
Παππάς, Περικλής
Αντωνίου, Αικατερίνη
Λεονταρίτης, Γεώργιος
Δήμας, Κωνσταντίνος
Σύρρου, Μαρίκα
Τζόνσον, Ελίζαμπεθ
Παππάς, Περικλής
Αντωνίου, Αικατερίνη
Λεονταρίτης, Γεώργιος
Δήμας, Κωνσταντίνος
Σύρρου, Μαρίκα
General Description / Additional Comments
Institution and School/Department of submitter
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας
Table of contents
Sponsor
Bibliographic citation
Name(s) of contributor(s)
Number of Pages
143