Ανάπτυξη μεθοδολογίας για τη σύνθεση συζευγμάτων (Drug-Drug Conjugates) αντικαρκινικών φαρμάκων με τη χρήση ικριώματος δι-βρωμοπυριδαζινοδιόνης
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Βαλάκα, Άννα-Παρασκευή
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Η αποτελεσματικότητα της κλασσικής αντικαρκινικής θεραπείας είναι περιορισμένη, λόγω της μειωμένης στοχευτικής δράσης των κυτταροτοξικών φαρμάκων και της αυξημένης τοξικότητας ενάντια στα φυσιολογικά κύτταρα. Γι’ αυτό το λόγο, νέες στρατηγικές έχουν αναπτυχθεί, κατά τις οποίες ένα κυτταροτοξικό φάρμακο συνδέεται μέσω μιας βιοδιασπώμενης γέφυρας με ένα στοχευτικό συνδέτη που αναγνωρίζει το κύτταρο-στόχο, με πολλά συζεύγματα να βρίσκονται ήδη στην αγορά. Παρ’ όλο που τα κλινικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αντιμετωπίζονται προβλήματα στην θεραπεία ετερογενών όγκων. Ο συνδυασμός διαφορετικών κυτταροτοξικών φαρμάκων με διαφορετικό μηχανισμό δράσης στο ίδιο στοχευτικό μόριο, θα μπορούσε να αποτρέψει την εμφάνιση αντοχής στη φαρμακοδραστική ουσία, ενώ επίσης θα μπορούσε να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μέσω συνεργιστικής δράσης.
Ελλείψει τέτοιων πολλαπλών στοχευτικών συζευγμάτων, έγινε μια προσπάθεια ανάπτυξης μιας γενικής μεθοδολογίας η οποία θα επέτρεπε την ορθογώνια σύνθεση στοχευτικών συζευγμάτων, που θα μεταφέρουν στο κύτταρο στόχο δύο διαφορετικά κυτταροτοξικά φάρμακα (π.χ. γεμσιταβίνη-ντοσεταξέλη). Τα δύο φάρμακα θα συνδέονται με ένα ικρίωμα δι-βρωμοπυριδαζινοδιόνης μέσω μιας βιοδιασπώμενης πεπτιδικής γέφυρας (Val-Cit) και ενός αυτοκαταστροφικού συνδέτη (p-aminobenzyl alcohol), παρουσία μιας διαχωριστικής γέφυρας αιθυλενοδιαμίνης, που θα επιτρέπουν τη χημική/ενζυματική απελευθέρωση των φαρμάκων στο ενδόσωμα μετά την ενδοκυττάρωση του συζεύγματος. Η παρουσία της δι-βρωμοπυριδαζινοδιόνης διευκολύνει την εισαγωγή πολλαπλών στοχευτικών ομάδων με κατάλοιπα κυστεΐνης, μέσω αντιδράσεων σύζευξης και σχηματισμού σταθερών σουλφιδικών δεσμών, με αντικατάσταση των ατόμων βρωμίου του διπλού δεσμού.
Συνολικά, επετεύχθη η σύνθεση της βιοδιασπώμενης γέφυρας και η σύνδεση της με τη γεμσιταβίνη με χρήση εναλλακτικών μονοπατιών σύνθεσης, η ανάπτυξη της συνθετικής πορείας προς τη σύνθεση του ικριώματος, ενώ η σύνδεση της γέφυρας με την ντοσεταξέλη βρίσκεται σε στάδιο ολοκλήρωσης.
Efficacy of current anti-cancer therapy is limited due to the fact that upon administration, the anticancer agent is delivered into non-diseased tissues, leading to off-target toxicities. Thus, new strategies have been developed, wherein a cytotoxic drug is linked through a cleavable linker with a targeting ligand, with many of these conjugates already on the market. Although clinical benefits of targeted therapeutics are encouraging, limitations are developed in therapy of heterogeneous tumors. Co-delivery of therapeutic agents with different mechanism of action on the same targeting molecule could prevent drug resistance, as well as generate synergistic anticancer effects that may enhance antitumor efficacy. In the absence of such targeted therapeutics, an effort has been made into the development of a versatile procedure for the orthogonal assembly of multi-drug conjugates, carrying two different anticancer agents (e.g. Gemcitabine-Docetaxel) into the tumor cell. Both drugs would be linked with a di-bromopyridazinodione scaffold through a peptide cleavable bridge (Val-Cit) and a self-immolating linker (p-aminobenzyl alcohol), in the presence of an ethylenediamine spacer, that would allow the chemical/enzymatic release of both drugs in the endosome, after endocytosis. The presence of the di-bromopyridazinodione scaffold enables the introduction of multiple targeting ligands with cysteine residues, through conjugation reactions and the formation of stable sulfide adducts, capitalizing on bromine displacement. Overall, synthesis of the cleavable bridge was achieved, as well as its conjugation with Gemcitabine, through alternative synthetic pathways. In addition, we managed to develop a synthetic strategy towards the synthesis of the di-bromopyridazinodione scaffold, whilst conjugation of the cleavable bridge with Docetaxel remains to be fulfilled.
Efficacy of current anti-cancer therapy is limited due to the fact that upon administration, the anticancer agent is delivered into non-diseased tissues, leading to off-target toxicities. Thus, new strategies have been developed, wherein a cytotoxic drug is linked through a cleavable linker with a targeting ligand, with many of these conjugates already on the market. Although clinical benefits of targeted therapeutics are encouraging, limitations are developed in therapy of heterogeneous tumors. Co-delivery of therapeutic agents with different mechanism of action on the same targeting molecule could prevent drug resistance, as well as generate synergistic anticancer effects that may enhance antitumor efficacy. In the absence of such targeted therapeutics, an effort has been made into the development of a versatile procedure for the orthogonal assembly of multi-drug conjugates, carrying two different anticancer agents (e.g. Gemcitabine-Docetaxel) into the tumor cell. Both drugs would be linked with a di-bromopyridazinodione scaffold through a peptide cleavable bridge (Val-Cit) and a self-immolating linker (p-aminobenzyl alcohol), in the presence of an ethylenediamine spacer, that would allow the chemical/enzymatic release of both drugs in the endosome, after endocytosis. The presence of the di-bromopyridazinodione scaffold enables the introduction of multiple targeting ligands with cysteine residues, through conjugation reactions and the formation of stable sulfide adducts, capitalizing on bromine displacement. Overall, synthesis of the cleavable bridge was achieved, as well as its conjugation with Gemcitabine, through alternative synthetic pathways. In addition, we managed to develop a synthetic strategy towards the synthesis of the di-bromopyridazinodione scaffold, whilst conjugation of the cleavable bridge with Docetaxel remains to be fulfilled.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Συζεύγματα φαρμάκων, Σύνθεση, Στοχευμένη θεραπεία, δι-βρωμοπυριδαζινοδιόνη, Multi-drug conjugates, Cleavable linker, Ligand-targeted drug therapy, di-bromopyridazinodione
Θεματική κατηγορία
Ιατρική χημεία
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Φώκας, Δημοσθένης
Εξεταστική επιτροπή
Φωκάς, Δημοσθένης
Ταμβακόπουλος, Κωνσταντίνος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Ταμβακόπουλος, Κωνσταντίνος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 95-99
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
99 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States