Γενετική της βαρηκοϊας
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Λίτσου-Μπρικένα, Ελένη
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, αντιμετώπιση και η θέση της
γονιδιακής θεραπείας
etiology, diagnosis, management and the role of gene therapy
etiology, diagnosis, management and the role of gene therapy
Περιγραφή
Ο σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η
περιγραφή των γοινδίων που προκαλούν συγγενή βαρηκοϊα. Η συγγενής βαρηκοία μπορεί να
οφείλεται είτε σε περιβαλλοντικούς είτε σε γενετικούς παράγοντες. Η πτυχιακή μελέτη αυτή
επικεντρώνεται πιο πολύ στους γενετικούς παράγοντες, οι οποίοι με την πάροδο του χρόνου και
τη βελτίωση των συνθηκών διαβίωσης, κυρίως στις ανεπτυγμένες χώρες, κατέχουν όλο και
μεγαλύτερα ποσοστά στην εκδήλωση της συγγενούς βαρηκοϊας. Τα γενετικά αίτια της απώλειας
ακοής υπολογίζεται ότι αφορούν το 68% των περιπτώσεων βαρηκοΐας στη γέννηση και το 55%
των περιπτώσεων βαρηκοΐας στα πρώτα τέσσερα έτη. Η βαρηκοΐα γενετικού τύπου διαχωρίζεται
σε συνδρομικές μορφές, στις οποίες η απώλεια ακοής συνοδεύεται από τουλάχιστον ένα κλινικό
σύμπτωμα και σε μη συνδρομικές μορφές. Οι συνδρομικές μορφές απαντώνται στο 30% της
προγλωσσικής βαρηκοΐας. Από τα αρκετές εκατοντάδες σύνδρομα μόνο σε 30 από αυτά έχει
βρεθεί η γενετική βλάβη που τα προκαλεί. Στη μη συνδρομική, προγλωσσική βαρηκοΐα, η
αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα είναι η πιο συχνή (80%), ακολουθεί η
αυτοσωματική επικρατής (20%), ενώ η φυλοσύνδετη (1%) και η μιτοχονδριακή (<1%) βαρηκοΐα
αποτελούν σπανιότερες μορφές. Η απώλεια ακοής μπορεί να μην είναι γενετικής αιτιολογίας και
να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες όπως είναι: οι περιγεννητικές λοιμώξεις, τα ωτοτοξικά
φάρμακα, τραύματα, κλπ. Επίσης, πολλές περιπτώσεις βαρηκοϊας είναι πολυπαραγοντικές και
περιλαμβάνουν μία συνεργασία μεταλλαγών σε ένα ή περισσότερα γονίδια και εξωγενών
παραγόντων. Ο βαθμός της απώλειας ακοής μπορεί να εκτείνεται από ήπια βαρηκοΐα έως και
κώφωση ενώ η βλάβη στην ακοή μπορεί να περιλαμβάνει όλες τις συχνότητες. Τα αυτοσωμικά
υπολειπόμενα γονίδια είναι το 78% των γονιδίων που ευθύνονται για τη μη συνδρομική
βαρηκοϊα, το 50% εκ των οποίων αποδίδονται σε μεταλλάξεις του γενετικού τόπου DFNB1 και
συγκεκριμένα περιλαμβάνονται τα γονίδια connexin 26 (GJB2) και connexin 30 (GJB6). Η
μετάλλαξη 35delG του γονιδίου της κονεξίνης 26 εκπροσωπεύει περισσότερο από 90% των
μεταλλάξεων της πάθησης με συχνότητα φορέων στον ελληνικό πληθυσμό 3.5% -4%, σχεδόν
ίδιο ποσοστό με τη συχνότητα φορέων κυστικής ίνωσης και β θαλασσαιμίας. Επίσης, ο
συνδυασμόςς ύπαρξη ετερόζυγων μεταλλάξεων του GJB2 και ετερόζυγων ελλειμάτων του
γονιδίου GJB6 cx30 μεγέθους 309 kb καταλήγουν σε αντίστοιχη εμφάνιση της νόσου. Το
μιτοχόνδριο έχει το δικό του DNA που κωδικοποιεί για συγκεκριμένους παράγοντες που είναι
απαραίτητοι για τη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα και την πρωτεϊνοσύνθεση.
Αποκλειστικά και μόνο μέσω της μητρικής γενεαλογικής γραμμής κληρονομείται το
μιτοχονδριακό DNA. Στη βάση δεδομένων του ανθρώπινου μιτοχονδριακού γονιδιώματος
MITOMAP συλλέγονται οι μιτοχονδριακές μεταλλαγές. Οι μεταλλαγές του μιτοχονδριακού
DNA μπορεί να περιλαμβάνουν είτε μικρές αλλαγές λίγων βάσεων από τις οποίες η πλειοψηφία
είναι σημειακές μεταλλαγές, είτε μεγάλες ανακατατάξεις. Οι περισσότερες ελλείψεις,
διπλασιασμοί, αναστροφές ή άλλες σύνθετες ανακατατάξεις περιλαμβάνουν αρκετά
μιτοχονδριακά γονίδια λόγω του ότι τα μιτοχονδριακά γονίδια βρίσκονται πολύ κοντά μεταξύ
τους. Οι μεγάλες ελλείψεις γενικά αφαιρούν τουλάχιστον ένα tRNA γονίδιο. Αυτό έχει ως
αποτέλεσμα να προκληθούν βλάβες στη μετάφραση και δυσλειτουργία σε πολλά σημεία της
οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και συνεπώς στη διαδικασία παραγωγής ενέργειας. Αξίζει να
σημειωθεί ότι συγκεκριμένες μεταλλαγές στα tRNA γονίδια συχνά προκαλούν μη συνδρομική
βαρηκοΐα, αφήνοντας τα άλλα όργανα ανέπαφα. Το γενονός αυτό αποδεικνύει ότι ο συσχετισμός
γονοτύπου– φαινοτύπου στα μιτοχονδριακά νοσήματα είναι περιορισμένος. Οι μεταλλαγές του
μιτοχονδριακού DNA έχουν επίδραση στη παραγωγή ενέργειας στο κύτταρο με τη μορφή ΑΤΡ.
Πολλές από αυτές αποτελούν αναμφίβολα παράγοντα που συμβάλλει στη νευροαισθητήρια
συνδρομική και μη συνδρομική βαρηκοΐα. Τα «θερμά σημεία» για μεταλλαγές βαρηκοΐας είναι
το γονίδιο MTRNR1 που κωδικοποιεί το 12S rRNA, το γονίδιο MTTL1 που κωδικοποιεί το
tRNA για το Leu(UUR) και το γονίδιο MTTS1 που κωδικοποιεί το tRNA για το Ser(UCN).
Τουλάχιστον το 5% της προγλωσσικής, μη συνδρομικής απώλειας ακοής, στους Καυκάσιους
πληθυσμούς, οφείλεται σε γνωστές μιτοχονδριακές μεταλλαγές, εκπροσωπώντας έτσι την πιο
συχνή αιτία βαρηκοΐας μετά τη μεταλλαγή 35delG του πυρηνικού γονιδίου GJB2 που
κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη συνδετίνη 26. Η συχνότητα αυτή αναμένεται να είναι ακόμα
μεγαλύτερη στους Ασιατικούς πληθυσμούς. Πάντως δεν είναι ξεκάθαρο ποιό ποσοστό της
μεταγλωσσικής απώλειας ακοής οφείλεται σε μιτοχονδριακές μεταλλαγές που μπορεί να είναι
επίκτητες (σωματικές) ή δομικές. Συμπεράσματα: Με το συγκεκριμένο ποσοστό των
μεταλλάξεων στον ελληνικό πληθυσμό προτείνεται η υλοποίηση προγεννητικού ελέγχου για τη
μετάλλαξη 35delG της κοννεξινής 26, για τη μετάλλαξη της κονεξίνης 30, εφόσον η μετάλλαξη
της κονεξίνης 30 παίζει ρυθμιστικό ρόλο στην εμφάνιση της βαρηκοϊας έστω και σε ετεροζύγο
γονότυπο καθώς και των μιτοχονδριακών μεταλλάξεων όπως η C1494Τ και η Α1555G, εξαιτίας
του γεγονός ότι κληρονομούνται από τη μητέρα. Η γονιδιακή θεραπεία και η θεραπεία με
βλαστοκύτταρα διατρέχουν ακόμη σε πειραματικό στάδιο με πολλα υποσχόμενα επιτεύγματα σε
πειραματόζωα αλλά όχι ακόμη σε ανθρώπους.
The purpose of this dissertation is to describe the genes that cause congenital hearing loss. Congenital hearing loss can be due to either environmental or genetic factors. This dissertation focuses on genetic factors, which with the passage of time and the improvement of living conditions, especially in developed countries, occupy more and more percentages in the occurrence of congenital hearing loss. The genetic causes of hearing loss are estimated to be 68% of cases of hearing loss at birth and 55% of cases of hearing loss at the age of four. Genetic hearing loss is divided into syndromic forms, in which hearing loss is accompanied by at least one clinical symptom and into non-syndromic forms. The syndromic forms are found in 30% of prelingual hearing loss, while out of the several hundred syndromes, only 30 of them have been found to have the genetic damage that causes them. In non- syndromic, prelingual hearing loss, autosomal recessive heredity is the most common (80%), followed by autosomal dominant (20%), while sex-linked (1%) and mitochondrial (<1%) hearing loss are rarer forms. Hearing loss can also be nongenetic in origin, induced by factors such as perinatal infections, ototoxic drugs, traumas etc. However, many cases are multifactorial, involving a collaboration of exogenous factors and mutations in single genes or several genes. The severity of hearing loss can range from mild hearing loss to deafness while hearing loss can involve all frequencies. 78% of the genes that cause non-syndromic hearing loss are the autosomal recessive genes, of which 50% are due to mutations in the DFNB1 locus and in particular the connexin 26 (GJB2) and connexin 30 (GJB6) genes. The 35delG mutation of the connexin 26 gene represents over 90% of the disease mutations with a carrier frequency of 3.5% -4% in the Greek population. That is, a similar percentage to the frequency of vectors of cystic fibrosis and β-thalassemia. In addition, the combined presence of heterozygous deficiencies of the 309 kb GJB6 cx30 gene and heterozygous GJB2 mutations lead to a corresponding manifestation of the disease. The mitochondrion has its own DNA, which encodes specific factors that are necessary for the protein synthesis and mitochondrial respiratory chain. Mitochondrial DNA is inherited exclusively through the maternal lineage. Ιn the MITOMAP human mitochondrial genome database are collected mitochondrial mutations. Mitochondrial DNA mutations can involve either small changes to a few bases, the majority of which are point mutations or large rearrangements. Most deficiencies, duplications, inversions or other complex rearrangements involve several mitochondrial genes due to the fact that the mitochondrial genes are very close to each other. Large deficiencies generally remove at least one tRNA gene resulting in translation damage and dysfunction at many points in oxidative phosphorylation and therefore in the energy production process. It is noteworthy that specific mutations in the tRNA genes often cause non-syndromic hearing loss, leaving the other organs intact , which proves that the genotype-phenotype association in mitochondrial diseases is limited. Mitochondrial DNA mutations affect the production of energy in the cell in the form of ATP and many of them are undoubtedly a contributing factor to neurosensory syndromic and non-syndromic hearing loss. The 'hot spots' for hearing loss are the MTRNR1 gene encoding 12S rRNA, the MTTL1 gene encoding tRNA for Leu (UUR) and the MTTS1 gene encoding tRNA for Ser (UCN). At least 5% of prelingual, non-syndromic hearing loss, in Caucasian populations, is due to known mitochondrial mutations, representing the most common cause of hearing loss after the 35delG mutation of the GJB2 nuclear gene encoding make it even bigger. However, it is not clear what percentage of translingual hearing loss due to mitochondrial mutations can be acquired (somatic) or structural. Conclusions: With this high percentage of mutations in the Greek population, it is proposed to apply prenatal testing for the 35delG mutation of connexin 26, for the mutation of connexin 30, since the mutation of konexin 30 plays a regulatory role in the development of genital herpes even in and mitochondrial mutations such as C1494T and A1555G, due to the fact that they are inherited from the mother. Gene therapy and stem cell therapy are still in the experimental stage with a lot promising results in experimental animals but not yet in humans.
The purpose of this dissertation is to describe the genes that cause congenital hearing loss. Congenital hearing loss can be due to either environmental or genetic factors. This dissertation focuses on genetic factors, which with the passage of time and the improvement of living conditions, especially in developed countries, occupy more and more percentages in the occurrence of congenital hearing loss. The genetic causes of hearing loss are estimated to be 68% of cases of hearing loss at birth and 55% of cases of hearing loss at the age of four. Genetic hearing loss is divided into syndromic forms, in which hearing loss is accompanied by at least one clinical symptom and into non-syndromic forms. The syndromic forms are found in 30% of prelingual hearing loss, while out of the several hundred syndromes, only 30 of them have been found to have the genetic damage that causes them. In non- syndromic, prelingual hearing loss, autosomal recessive heredity is the most common (80%), followed by autosomal dominant (20%), while sex-linked (1%) and mitochondrial (<1%) hearing loss are rarer forms. Hearing loss can also be nongenetic in origin, induced by factors such as perinatal infections, ototoxic drugs, traumas etc. However, many cases are multifactorial, involving a collaboration of exogenous factors and mutations in single genes or several genes. The severity of hearing loss can range from mild hearing loss to deafness while hearing loss can involve all frequencies. 78% of the genes that cause non-syndromic hearing loss are the autosomal recessive genes, of which 50% are due to mutations in the DFNB1 locus and in particular the connexin 26 (GJB2) and connexin 30 (GJB6) genes. The 35delG mutation of the connexin 26 gene represents over 90% of the disease mutations with a carrier frequency of 3.5% -4% in the Greek population. That is, a similar percentage to the frequency of vectors of cystic fibrosis and β-thalassemia. In addition, the combined presence of heterozygous deficiencies of the 309 kb GJB6 cx30 gene and heterozygous GJB2 mutations lead to a corresponding manifestation of the disease. The mitochondrion has its own DNA, which encodes specific factors that are necessary for the protein synthesis and mitochondrial respiratory chain. Mitochondrial DNA is inherited exclusively through the maternal lineage. Ιn the MITOMAP human mitochondrial genome database are collected mitochondrial mutations. Mitochondrial DNA mutations can involve either small changes to a few bases, the majority of which are point mutations or large rearrangements. Most deficiencies, duplications, inversions or other complex rearrangements involve several mitochondrial genes due to the fact that the mitochondrial genes are very close to each other. Large deficiencies generally remove at least one tRNA gene resulting in translation damage and dysfunction at many points in oxidative phosphorylation and therefore in the energy production process. It is noteworthy that specific mutations in the tRNA genes often cause non-syndromic hearing loss, leaving the other organs intact , which proves that the genotype-phenotype association in mitochondrial diseases is limited. Mitochondrial DNA mutations affect the production of energy in the cell in the form of ATP and many of them are undoubtedly a contributing factor to neurosensory syndromic and non-syndromic hearing loss. The 'hot spots' for hearing loss are the MTRNR1 gene encoding 12S rRNA, the MTTL1 gene encoding tRNA for Leu (UUR) and the MTTS1 gene encoding tRNA for Ser (UCN). At least 5% of prelingual, non-syndromic hearing loss, in Caucasian populations, is due to known mitochondrial mutations, representing the most common cause of hearing loss after the 35delG mutation of the GJB2 nuclear gene encoding make it even bigger. However, it is not clear what percentage of translingual hearing loss due to mitochondrial mutations can be acquired (somatic) or structural. Conclusions: With this high percentage of mutations in the Greek population, it is proposed to apply prenatal testing for the 35delG mutation of connexin 26, for the mutation of connexin 30, since the mutation of konexin 30 plays a regulatory role in the development of genital herpes even in and mitochondrial mutations such as C1494T and A1555G, due to the fact that they are inherited from the mother. Gene therapy and stem cell therapy are still in the experimental stage with a lot promising results in experimental animals but not yet in humans.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Γενετική της Βαρηκοΐας, Προγεννητικός έλεγχος και γενετική καθοδήγηση της βαρηκοΐας, Γονιδιακή θεραπεία, Θεραπεία με βλαστοκύτταρα, Genetics of deafness, Prenatal screening and genetic guidance of deafness, Gene therapy, Stem cell therapy
Θεματική κατηγορία
Βαρηκοΐα
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Όνομα επιβλέποντος
Βεζυράκη, Πατρώνα
Εξεταστική επιτροπή
Βεζυράκη, Πατρώνα
Αγγελίδης, Χαράλαμπος
Κούκλης, Παναγιώτης
Αγγελίδης, Χαράλαμπος
Κούκλης, Παναγιώτης
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 203-223
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
223 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States