Σχεδιασμός, σύνθεση και χαρακτηρισμός νέων οργανικών - βιοδραστικών ενώσεων, αναλόγων της Νιλοτινίβης (Nilotinib), ως αντικαρκινικών φαρμάκων
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Μπράκουλλι, Ελένη
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Οι πρωτεϊνικές κινάσες (ΡΚs) είναι ένζυμα που καταλύουν τη μεταφορά της τελικής φω σφορικής ομάδας του ATP σε αμινοξέα Ser, Thr ή Tyr σε ένα πρωτεϊνικό υπόστρωμα, με
σκοπό την ενεργοποίησή του. Τα εν λόγω ένζυμα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στα μονοπά τια κυτταρικής σηματοδότησης, συμμετέχοντας σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες, συμπε ριλαμβανομένου του μεταβολισμού, της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου, της επιβίωσης
και της διαφοροποίησης. Γενετικές μεταβολές αυτών, που περιλαμβάνουν μεταλλάξεις, χρω μοσωμικές μετατοπίσεις, υπερέκφραση και απορρύθμιση, οδηγούν σε καρκινογένεση. Συ νεπώς, αποτελούν αναμφισβήτητα έναν από τους σημαντικότερους στόχους για θεραπευ τική παρέμβαση.
Το γονίδιο σύντηξης Bcr-Abl, γνωστό και ως χρωμόσωμα Philadelphia, είναι το μετασχη ματισμένο χρωμόσωμα 22, το οποίο προκύπτει από την αμοιβαία μετατόπιση μεταξύ των
χρωμοσωμάτων 9 και 22 και θεωρείται υπεύθυνο για τη πρόκληση της χρόνιας μυελογονούς
λευχαιμίας (ΧΜΛ). Το μεταλλαγμένο αυτό γονίδιο κωδικοποιεί την αντίστοιχη ογκογόνο
πρωτεΐνη BCR-ABL1, η οποία έχει δραστικότητα τυροσινικής κινάσης. Η προκύπτουσα υβρι δική πρωτεΐνη BCR-ABL1 ενεργοποιεί σηματοδοτικά μονοπάτια που προάγουν τον πολλα πλασιασμό των κυττάρων και άλλα που αναστέλλουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θά νατο.
Το Imatinib ήταν ο πρώτος μικρού μοριακού βάρους αναστολέας τυροσινικής κινάσης
(TKI) ανταγωνιστής του ATP, που έλαβε έγκριση από τον FDA το 2001 για τη θεραπεία της
χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΛΜ), θετική στο χρωμόσωμα Philadelphia. Οι επιπλέον
μεταλλάξεις που μπορούν να λάβουν χώρα στην τυροσινική κινάση BCR-ABL1 μπορούν να
προσδώσουν σε διαφορετικό βαθμό αντίσταση στο Imatinib. Η ανάπτυξη αναστολέων τυρο σινικών κινασών 2
ης γενιάς κατάφερε να ξεπεράσει εν μέρει την αντίσταση, με τη σημειακή
μετάλλαξη Τ315Ι να παραμένει η πιο δύσκολη στη θεραπεία. Το Nilotinib είναι 2ης γενιάς
εκλεκτικός αναστολέας τυροσινικής κινάσης, ο οποίος χορηγείται για τη θεραπεία της ΧΜΛ
Ph+ σε ενήλικες ασθενείς με αντίσταση στο Imatinib. Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία
γίνεται προσπάθεια σύνθεσης νέων εν δυνάμει εκλεκτικών αναστολέων πρωτεϊνικών κινα σών, αναλόγων του φαρμακευτικού σκευάσματος Nilotinib, από το οποίο διαφοροποιούνται
στον τελικό βενζολικό δακτύλιο και στον δακτύλιο του μεθυλο-ιμιδαζολίου, με την εισαγωγή
διαφόρων ομάδων, οι οποίες έχουν ενσωματωθεί σε άλλα φάρμακα, που έχουν επιδείξει
καλή φαρμακευτική δράση. Οι νέες ενώσεις σχεδιάστηκαν μέσω προγραμμάτων μοριακής
μοντελοποίησης και ελέγχθηκαν για τυχόν πρόσδεση στο ενεργό κέντρο της τυροσινικής κι νάσης Abl αλλά και της υβριδικής πρωτεΐνης BCR-ABL1. Η ταυτοποίηση των πιθανών βιοδρα στικών ενώσεων έγινε με φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού 1H-NMR και
13C-NMR και φασματοσκοπία μάζας υψηλής διακριτικής ικανότητας (High Resolution Mass
Spectrometry, HRMS).
Protein kinases (PKs) are enzymes that catalyze the transfer of terminal phosphate group of ATP to amino acids Ser, Thr or Tyr on a protein substrate, by changing its activity. These enzymes play a critical role in cell signaling pathways by participating in a variety of cellular functions, including metabolism, cell cycle regulation, survival, and differentiation. Genetic changes, including mutations, chromosomal shifts, overexpression, and deregulation, lead to carcinogenesis. Therefore, they are undoubtedly one of the most important targets for therapeutic intervention. The BCR-ABL1 fusion gene, also known as Philadelphia chromosome, is the transformed chromosome 22, which results from the reciprocal translocation of genetic material between chromosome 9 and chromosome 22 and is thought to be responsible for causing chronic myelogenous leukemia (CML). This gene encodes for a BCR-ABL1 fusion protein, which has tyro sine kinase activity and activates signaling pathways that promote cell proliferation and oth ers that inhibit apoptosis. Imatinib was the first small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI), antagonist of ATP, approved by the FDA in 2001 for the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia (CML) positive on the Philadelphia chromosome. Imatinib acts through competition for the ATP-binding site in the tyrosine kinase domain of Abl. Despite the therapeutic success of target therapy, additional mutations that may occur in BCR-ABL1 tyrosine kinase may give varying degrees of resistance to Imatinib. The development of 2nd generation TK inhibitors has managed to partially overcome resistance, with the T315I mutation remaining the most difficult to treat. Nilotinib is a 2nd generation selective TK inhibitor indicated for the treatment of Imatinib resistant CML Ph+. In the present master's thesis, an attempt is made to synthesize new potentially selective protein kinase inhibitors, analogues of the drug Nilotinib, by changing the final benzene ring and the ring of methyl imidazole. The new compounds were designed and tested for binding to the active site of Abl tyrosine kinase and BCR-ABL1 fusion protein by using molecular modeling software. Potential bioactive compounds were identified by 1H-NMR and 13C-NMR Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy and High-Resolution Mass Spectrometry (HRMS).
Protein kinases (PKs) are enzymes that catalyze the transfer of terminal phosphate group of ATP to amino acids Ser, Thr or Tyr on a protein substrate, by changing its activity. These enzymes play a critical role in cell signaling pathways by participating in a variety of cellular functions, including metabolism, cell cycle regulation, survival, and differentiation. Genetic changes, including mutations, chromosomal shifts, overexpression, and deregulation, lead to carcinogenesis. Therefore, they are undoubtedly one of the most important targets for therapeutic intervention. The BCR-ABL1 fusion gene, also known as Philadelphia chromosome, is the transformed chromosome 22, which results from the reciprocal translocation of genetic material between chromosome 9 and chromosome 22 and is thought to be responsible for causing chronic myelogenous leukemia (CML). This gene encodes for a BCR-ABL1 fusion protein, which has tyro sine kinase activity and activates signaling pathways that promote cell proliferation and oth ers that inhibit apoptosis. Imatinib was the first small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI), antagonist of ATP, approved by the FDA in 2001 for the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia (CML) positive on the Philadelphia chromosome. Imatinib acts through competition for the ATP-binding site in the tyrosine kinase domain of Abl. Despite the therapeutic success of target therapy, additional mutations that may occur in BCR-ABL1 tyrosine kinase may give varying degrees of resistance to Imatinib. The development of 2nd generation TK inhibitors has managed to partially overcome resistance, with the T315I mutation remaining the most difficult to treat. Nilotinib is a 2nd generation selective TK inhibitor indicated for the treatment of Imatinib resistant CML Ph+. In the present master's thesis, an attempt is made to synthesize new potentially selective protein kinase inhibitors, analogues of the drug Nilotinib, by changing the final benzene ring and the ring of methyl imidazole. The new compounds were designed and tested for binding to the active site of Abl tyrosine kinase and BCR-ABL1 fusion protein by using molecular modeling software. Potential bioactive compounds were identified by 1H-NMR and 13C-NMR Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy and High-Resolution Mass Spectrometry (HRMS).
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Πρωτεϊνικές κινάσες, Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (ΧΜΛ), Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης (TKI), Νιλοτινίβη, Ανάλογα της Νιλοτινίβης, Protein kinases, Chronic Myelogenous Leukemia (CML), Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI), Nilotinib, Analogues of Nilotinib, BCR-ABL1
Θεματική κατηγορία
Πρωτεϊνικές κινάσες
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Εξεταστική επιτροπή
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Σίσκος, Μιχαήλ
Αλίβερτης, Δημήτριος
Σίσκος, Μιχαήλ
Αλίβερτης, Δημήτριος
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 167-172
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
172 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States