Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογικός έλεγχος νέων βιοδραστικών ενώσεων, αναλόγων της Νιλοτινίβης (Νilotinib) και της Ιματινίβης (Ιmatinib) ως αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών και της πολυμεράσης της πόλυ-(ΑDP-­ριβόζης) (PARP)

Ντέμου, Νικολέτα

Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογικός έλεγχος νέων βιοδραστικών ενώσεων, αναλόγων της Νιλοτινίβης (Νilotinib) και της Ιματινίβης (Ιmatinib) ως αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών και της πολυμεράσης της πόλυ-(ΑDP-ριβόζης) (PARP)

dc.contributor.author	Ντέμου, Νικολέτα	el
dc.date.accessioned	2021-01-29T10:29:39Z
dc.identifier.uri	https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/30547
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.10394
dc.rights	Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/	*
dc.subject	Καρκίνος	el
dc.subject	Νιλοτινίβη	el
dc.subject	Ιματινίβη	el
dc.subject	Πρωτεϊνικές κινάσες	el
dc.subject	Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών	el
dc.subject	Στοχευμένη θεραπεία	el
dc.subject	Πολυμεράση της πόλυ-(ΑDP-ριβόζη)	el
dc.subject	Οργανική σύνθεση	el
dc.subject	Cancer	en
dc.subject	Nilotinib	en
dc.subject	Imatinib	en
dc.subject	Protein kinases	en
dc.subject	Protein kinase inhibitors	en
dc.subject	Targeted therapy	en
dc.subject	Rucaparib	en
dc.subject	Organic synthesis	en
dc.title	Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογικός έλεγχος νέων βιοδραστικών ενώσεων, αναλόγων της Νιλοτινίβης (Νilotinib) και της Ιματινίβης (Ιmatinib) ως αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών και της πολυμεράσης της πόλυ-(ΑDP-ριβόζης) (PARP)	el
dc.title	Design, synthesis and biological evaluation of new biodrastic compounds, analogues of Nilotinib and Imatinib, as inhibitors of protein kinases and polymerase of poly-(ADP-riboze) (PARP)	en
heal.abstract	Οι πρωτεϊνικές κινάσες είναι ένζυμα που τροποποιούν άλλες πρωτεΐνες, προσθέτοντας τους φωσφορική ομάδα από το ΑΤΡ, μια διαδικασία που ονομάζεται φωσφορυλίωση. Οι κινάσες μεσολαβούν και ρυθμίζουν την πλειοψηφία των κυτταρικών μονοπατιών, συμπεριλαμβανομένου αυτού της επιβίωσης, πολλαπλασιασμού, μεταγραφής, διαφοροποίησης, απόπτωσης καθώς και άλλες κυτταρικές διεργασίες. Η φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών έχει ως αποτέλεσμα την τροποποίηση της λειτουργίας του υποστρώματος της πρωτεΐνης μέσω της αλλαγής της ενζυμικής δραστηριότητας. Ωστόσο, η απορρύθμιση των πρωτεϊνικών κινασών οδηγεί σε τροποποιήσεις των ενζυμικών λειτουργιών, γεγονός που δυνητικά επάγει μια σειρά παθολογικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων και κακοήθων ασθενειών, όπως η χρόνια μυελογενής λευχαιμία, στρωματικοί όγκοι του πεπτικού, αλλά και διάφορες μη κακοήθεις ασθένειες. Υπάρχουν μη αμφιλεγόμενα στοιχεία που καταδεικνύουν ότι οι πρωτεϊνικές κινάσες αποτελούν στόχους για τη θεραπεία πολυποίκιλων ασθενειών, όπως ο καρκίνος. Αποτελούν ελκυστικούς στόχους από πολλές φαρμακευτικές εταιρίες για την ανάπτυξη αναστολέων μικρού μοριακού βάρους ως θεραπευτικών παραγόντων κατά των διαφόρων ασθενειών που προκαλούν οι κινάσες. Πέρα από το ρόλο των πρωτεϊνικών κινασών στις κυτταρικές διεργασίες, θα γίνει αναφορά σε μια πολύ σημαντική οικογένεια πρωτεϊνών, που είναι πολυμεράσες της πόλυ-(ΑDP ριβόζης) (PARPs). Οι συγκεκριμένες πολυμεράσες είναι ένζυμα που καταλύουν τη σύνθεση αρνητικά φορτισμένων και διακλαδισμένων πολυμερών της ΑDP ριβόζης (PAR), τα οποία προσαρτώνται σε πρωτεΐνες στόχους, χρησιμοποιώντας ως υπόστρωμα το ΝΑD+. Ένα επιπλέον αντικείμενο μελέτης της παρούσας διδακτορικής διατριβής για τη σύνθεση αναστολέων κινασών αποτελεί ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο βιολογικός έλεγχος νέων αναλόγων Νilotinib και Ιmatinib, και δη ισοστερικών ενώσεων που σχετίζονται δομικά με τα συγκεκριμένα φαρμακευτικά σκευάσματα, μετά από συγκεκριμένες τροποποιήσεις. Ένας επιπρόσθετος στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτελεί η ανάπτυξη μιας αποδοτικότερης, χαμηλού κόστους ολικής συνθετικής πορείας για την Παρασκευή των νέων αναλόγων του Νilotinib και Ιmatinib, εν συγκρίσει με την πορεία που προτάθηκε και κατοχυρώθηκε από την εταιρεία Νovartis. Αναπτύχθηκε μια ολική συνθετική πορεία χαμηλού κόστους και με υψηλότερη συνολική απόδοση, κατά την οποία όλες οι ενδιάμεσες ενώσεις και τα τελικά προϊόντα, εν δυνάμει αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, απομονώθηκαν εύκολα και σε υψηλές αποδόσεις σε σχέση με την συνθετική πορεία της εταιρείας Νοvartis. Τέλος, όλες οι τελικές ενώσεις, εν δυνάμει αναστολείς ταυτοποιήθηκαν πλήρως με όλες τις σύγχρονες φασματοσκοπικές τεχνικές (IR, 1H-NMR, 13C-NMR και φάσματα μάζας υψηλής ευκρίνειας/ΕSI-HRMS), απομονώθηκαν δε σε υψηλή αναλυτική καθαρότητα, 99% και άνω, μέσω χρωματογραφίας στήλης.	el
heal.abstract	Protein kinase are enzymes that modifies other proteins by adding phosphate group from ATP to them, a process which is called phosphorylation. Kinases are known to mediate and regulate the majority of cellular pathways, including survival, proliferation, transcription, differentiation, apoptosis and many other cellular processes. Phosporylation of proteins results in a functional change of the target substrate of protein via the alteration of the enzyme activity. Deregulation of protein kinases lead to alterations in functions of these enzymes which may launch series of pathological diseases and cancer, including malignant disorders such aschronic myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumors as well as non-malignant diseases. There are indisputable evidence that protein kinases are a validated drug targets for treatment of various diseases including cancer. The tremendous appeal for development of small low-molecule weight inhibitors as a therapeutic agents against many diseases constitutes a major target by many companies. Beyond the role of protein kinases in cellular processes, a very important family of proteins are poly(ADP-ribose)polymerases, PARPs. These polymerases are enzymes that catalyze the synthesis of negatively charged and branched polymers of ADP ribose (PAR) attached to other proteins, using as a substrate NAD+. Another objective of this present Phd thesis is stated the design, synthesis, biological evaluation of a new series of analogues of Nilotinib and Imatinib, which constitute structurally related compounds to Tasigna and Gleevec with specific modifications. Besides the mentioned before modifications on the primary structrure of Nilotinib and Imatinib, another major aim of the present PhD thesis is to provide a more effective and low cost total improved synthesis for the preparation of the imatinib and nilotinib analogues, compared to the described synthetic process by Novartis. We achieved a higher overall yield and a low cost synthetic process in which all the intermediate compounds and also the final compounds were easily isolated and obtained in higher yields compared to Novartis synthetic process. Finally, the new inhibitors were purified with column chromatography, considering that it is obligatory a high purity of them in the biological tests and were fully characterized by IR, 1H-NMR, 13C-NMR spectroscopy and high resolution mass spectrometry (ESI-HRMS).	en
heal.academicPublisher	Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας	el
heal.academicPublisherID	uoi
heal.access	embargo
heal.advisorName	Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος	el
heal.bibliographicCitation	Βιβλιογραφία: σ. 281-295	el
heal.classification	Πρωτεϊνικές κινάσες
heal.committeeMemberName	Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος	el
heal.committeeMemberName	Τσίκαρης, Βασίλειος	el
heal.committeeMemberName	Σίσκος, Μιχαήλ	el
heal.committeeMemberName	Βαρβούνης, Γεώργιος	el
heal.committeeMemberName	Τσελέπης, Αλέξανδρος	el
heal.committeeMemberName	Χατζηαράπογλου, Λάζαρος	el
heal.committeeMemberName	Αλίβερτης, Δημήτριος	el
heal.dateAvailable	2024-01-28T22:00:00Z
heal.fullTextAvailability	true
heal.language	el
heal.numberOfPages	325 σ.
heal.publicationDate	2020
heal.recordProvider	Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας	el
heal.secondaryTitle	ανάπτυξη νέας βελτιωμένης ολικής σύνθεσης του αναστολέα Rucaparib	el
heal.secondaryTitle	development of new improved total synthesis of Rucaparib inhibitor	en
heal.type	doctoralThesis
heal.type.el	Διδακτορική διατριβή	el
heal.type.en	Doctoral thesis	en

Αρχεία

Πρωτότυπος φάκελος/πακέτο

Προβολή: 1 - 1 of 1

Ονομα:: Δ.Δ. ΝΤΕΜΟΥ ΝΙΚΟΛΕΤΑ 2020.pdf
Μέγεθος:: 14.02 MB
Μορφότυπο:: Adobe Portable Document Format
Περιγραφή:

Κατεβάστε

Φάκελος/Πακέτο αδειών

Προβολή: 1 - 1 of 1

Ονομα:: license.txt
Μέγεθος:: 1.71 KB
Μορφότυπο:: Item-specific license agreed upon to submission
Περιγραφή:

Κατεβάστε

Συλλογές

Διδακτορικές Διατριβές - ΧΗΜ