Design, synthesis and biological evaluation of bioconjugates for selective drug delivery and tumour targeting
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Sayyad, Nisar Abdul
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Despite the progress in techniques for cancer prevention, detection and treatment, as well
as for increasing the public awareness in recent years, this disease is projected to become
the leading cause of death worldwide. This is due to the fact that cancer is not a static
entity that can be easily monitored and manipulated. It is characterized by a dynamic and
time dependent network of constantly altered molecular and cellular interactions between
players in different pathways.
Chemotherapy is still one of the primary modalities for the treatment of cancer. However,
the application of free anticancer drugs has several drawbacks due to the high toxicity, the
lack of selectivity and the low bioavailability.
The main objective of the current PhD thesis was to improve the activity mainly of
antiproliferative drugs but also of other drugs and bioactive compounds. To achieve this,
two axes were followed; a: Design, synthesis and biological evaluation of bioconjugates
for selective drug delivery and tumour targeting and b: Design and synthesis of molecular
hybrids.
Regarding to the design, synthesis and biological evaluation of bioconjugates for selective
drug delivery and tumour targeting, two antiproliferative drugs were studied gemcitabine
and sunitinib. Selective drug delivery was achieved by the conjugation of these drugs to
gonadotropin-releasing hormone (GnRH) peptide in order to target the GnRH receptor,
which is found to over express in different tumour cells. First the chemistry of drug peptide conjugation was studied and more specific the oxime bonds, the carboxylic acid
ester bonds and the carbamate bonds in chemical linkers. Then the biological evaluation of
bioconjugates was tested in androgen-independent CaP cell lines followed by the
pharmacokinetic study in mice. The results showed that the bioconjugates showed better
anticancer activity or stability than the parent drugs. In this way, effective concentration of
drugs at target can be achieved by selecting the linker with specific bonds according to
required condition of particular drug.
238
In relation to the design and synthesis of molecular hybrids the synthesis of hybrids of the
anticancer drug gemcitabine and of the natural antioxidant/anticancer compound quercetin
were studied. The hybrid product of gemcitabine with a prooxidant natural compound
lipoic acid showed better anticancer and prooxidant activity than the parent compounds.
About quercetin: synthesis of the different hybrids of quercetin for different purposes
presented. First quercetin-aminoacids hybrids are useful for improving biological
availability by improving aqueous solubility (quercetin-glutamic acid) of quercetin, which
was the major cause of quercetin low bioavailability. And second the quercetin
(antioxidant and anticancer) used for conjugation with the Losartan and Captopril drugs,
which are used for antihypertension. Because hypertension and oxidative stress are
interlinked, as we know lowering blood pressure is the only treatment available for
hypertensive patients, and therefore lowering blood pressure causes oxidative stress in
vascular level in hypertension treatment. Therefore our molecular hybrid Quercetin Losartan and Quercetin-Cprotpil will help to minimize hypertension as well as generated
oxidative stress.
Τα τελευταία χρόνια, παρά την πρόοδο στις τεχνικές για την πρόληψη, την ανίχνευση, την θεραπεία του καρκίνου αλλά και την ενημέρωση της κοινής γνώμης, η ασθένεια αυτή προβλέπεται να καταστεί κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο καρκίνος δεν είναι μία στατική οντότητα που μπορεί εύκολα να παρακολουθείται και να χειραγωγείται. Αλλά ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από ένα δυναμικό και χρονοεξαρτόμενο δίκτυο μοριακών και κυτταρικών αλληλεπιδράσεων που διαρκώς μεταβάλλεται. Η χημειοθεραπεία αποτελεί ακόμα μία από τις κύριες μεθόδους αντιμετώπισης του καρκίνου. Ωστόσο η εφαρμογή των αντικαρκινικών φαρμάκων σε ελεύθερη μορφή έχει πολλά μειονεκτήματα λόγω, της υψηλής τοξικότητας, της έλλειψης επιλεκτικότητας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων αυτών. Ο κυρίως στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η βελτίωση της δραστικότητας φαρμάκων (κυρίως αντικαρκινικών) καθώς και άλλων βιοδραστικών ενώσεων. Για το σκοπό αυτό ακολουθήθηκαν δύο άξονες: α) Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων και β) Σχεδιασμός και σύνθεση υβριδικών ενώσεων. Αναφορικά με το πρώτο σκέλος της διατριβής, τον σχεδιασμός, τη σύνθεση και τη βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων, μελετήθηκαν δύο ευρέως γνωστά αντικαρκινικά φάρμακα, η γεμσιταμπίνη και η σουνιτινίμπη. Η εκλεκτική απελευθέρωση αυτών των φαρμάκων επιτεύχθηκε με την σύζευξή τους σε γοναδοεκλυτίνη με στόχο τον μεμβρανικό υποδοχέα GnRH , ο οποίος έχει βρεθεί να υπερεκφράζεται σε πολλά είδη καρκινικών κυττάρων. Αρχικά, μελετήθηκε η χημεία σύζευξης φαρμάκου με πεπτίδιο. Πιο συγκεκριμένα μελετήθηκαν δεσμοί όπως αυτός της οξίμης καθώς και εστερικοί δεσμοί τόσο καρβοξυλικού οξέος όσο και του καρβαμικού, ως χημικοί συνδέτες. Στη συνέχεια μελετήθηκε η βιολογική αξιολόγηση των βιοσυζυγών που συντέθηκαν σε 240 ανδρογονοανεξάρτητες κυτταρικές σειρές CaP και ακολούθησε η φαρμακοκινητική μελέτη σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα βιοσυζυγή που συντέθηκαν στην παρούσα διατριβή εμφάνισαν βελτιωμένη αντικαρκινική δράση ή σταθερότητα από τα μητρικά φάρμακα. Συμπερασματικά, η επιθυμητή συγκέντρωση του φαρμάκου μπορεί να επιτευχθεί με την κατάλληλη επιλογή μορίου συνδέτη ανάλογα με την χημεία του φαρμάκου. Όσο αφορά το δεύτερο σκέλος της παρούσας διατριβής, τον σχεδιασμό και την σύνθεση υβριδικών μορίων μελετήθηκε η σύνθεση υβριδικών μορίων του αντικαρκινικού φαρμάκου γεμσιταμπίνη και του φυσικού αντιοξειδωτικού / αντικαρκινικού φλαβονοειδούς, κερσετίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το υβριδικό μόριο της γεμσιταμπίνης με το φυσικό προοξειδωτικό λιποϊκό οξύ εμφάνισε καλύτερη αντικαρκινική και προοξειδωτική δράση από της πρόδρομες ενώσεις. Αναφορικά με την κερσετίνη, παρουσιάζεται η σύνθεση διαφορετικών υβριδίων για διαφορετικούς σκοπούς. Έτσι, τα υβριδικά μόρια της κερσετίνης με αμινοξέα είναι χρήσιμα για την βελτίωση της βιολογικής διαθεσιμότητας του φλαβονοειδούς βελτιώνοντας την υδατοδιαλυτότητά της (κερσετίνη-γλουταμινικό οξύ), που αποτελεί τον κύριο παράγοντα μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας του συγκεκριμένου και όχι μόνο φλαβονοειδούς. Επιπλέον, καθώς το οξειδωτικό στρες συμβάλει στην υπέρταση και όπως γνωρίζουμε η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι η μόνη διαθέσιμη θεραπεία για τους υπερτασικούς ασθενείς, ενώ παράλληλα η μείωση της αρτηριακής πίεσης προκαλεί το οξειδωτικό στρες σε επίπεδο αγγείων στη θεραπεία της υπέρτασης, μελετήθηκε, η σύνθεση υβριδικών μορίων του φυσικού αντιοξειδωτικού κερσετίνη με τα αντιυπερτασικά φάρμακα λοσαρτάνη και captopril. Ως εκ τούτου, τα μοριακά υβριδικά μόρια Κερσετίνη-λοσαρτάνη και Κερσετίνη-Caprotpil πιστεύεται ότι θα βοηθήσουν στην μείωση της υπέρτασης, καθώς καταπολεμάται το οξειδωτικό στρες.
Τα τελευταία χρόνια, παρά την πρόοδο στις τεχνικές για την πρόληψη, την ανίχνευση, την θεραπεία του καρκίνου αλλά και την ενημέρωση της κοινής γνώμης, η ασθένεια αυτή προβλέπεται να καταστεί κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο καρκίνος δεν είναι μία στατική οντότητα που μπορεί εύκολα να παρακολουθείται και να χειραγωγείται. Αλλά ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από ένα δυναμικό και χρονοεξαρτόμενο δίκτυο μοριακών και κυτταρικών αλληλεπιδράσεων που διαρκώς μεταβάλλεται. Η χημειοθεραπεία αποτελεί ακόμα μία από τις κύριες μεθόδους αντιμετώπισης του καρκίνου. Ωστόσο η εφαρμογή των αντικαρκινικών φαρμάκων σε ελεύθερη μορφή έχει πολλά μειονεκτήματα λόγω, της υψηλής τοξικότητας, της έλλειψης επιλεκτικότητας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων αυτών. Ο κυρίως στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η βελτίωση της δραστικότητας φαρμάκων (κυρίως αντικαρκινικών) καθώς και άλλων βιοδραστικών ενώσεων. Για το σκοπό αυτό ακολουθήθηκαν δύο άξονες: α) Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων και β) Σχεδιασμός και σύνθεση υβριδικών ενώσεων. Αναφορικά με το πρώτο σκέλος της διατριβής, τον σχεδιασμός, τη σύνθεση και τη βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων, μελετήθηκαν δύο ευρέως γνωστά αντικαρκινικά φάρμακα, η γεμσιταμπίνη και η σουνιτινίμπη. Η εκλεκτική απελευθέρωση αυτών των φαρμάκων επιτεύχθηκε με την σύζευξή τους σε γοναδοεκλυτίνη με στόχο τον μεμβρανικό υποδοχέα GnRH , ο οποίος έχει βρεθεί να υπερεκφράζεται σε πολλά είδη καρκινικών κυττάρων. Αρχικά, μελετήθηκε η χημεία σύζευξης φαρμάκου με πεπτίδιο. Πιο συγκεκριμένα μελετήθηκαν δεσμοί όπως αυτός της οξίμης καθώς και εστερικοί δεσμοί τόσο καρβοξυλικού οξέος όσο και του καρβαμικού, ως χημικοί συνδέτες. Στη συνέχεια μελετήθηκε η βιολογική αξιολόγηση των βιοσυζυγών που συντέθηκαν σε 240 ανδρογονοανεξάρτητες κυτταρικές σειρές CaP και ακολούθησε η φαρμακοκινητική μελέτη σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα βιοσυζυγή που συντέθηκαν στην παρούσα διατριβή εμφάνισαν βελτιωμένη αντικαρκινική δράση ή σταθερότητα από τα μητρικά φάρμακα. Συμπερασματικά, η επιθυμητή συγκέντρωση του φαρμάκου μπορεί να επιτευχθεί με την κατάλληλη επιλογή μορίου συνδέτη ανάλογα με την χημεία του φαρμάκου. Όσο αφορά το δεύτερο σκέλος της παρούσας διατριβής, τον σχεδιασμό και την σύνθεση υβριδικών μορίων μελετήθηκε η σύνθεση υβριδικών μορίων του αντικαρκινικού φαρμάκου γεμσιταμπίνη και του φυσικού αντιοξειδωτικού / αντικαρκινικού φλαβονοειδούς, κερσετίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το υβριδικό μόριο της γεμσιταμπίνης με το φυσικό προοξειδωτικό λιποϊκό οξύ εμφάνισε καλύτερη αντικαρκινική και προοξειδωτική δράση από της πρόδρομες ενώσεις. Αναφορικά με την κερσετίνη, παρουσιάζεται η σύνθεση διαφορετικών υβριδίων για διαφορετικούς σκοπούς. Έτσι, τα υβριδικά μόρια της κερσετίνης με αμινοξέα είναι χρήσιμα για την βελτίωση της βιολογικής διαθεσιμότητας του φλαβονοειδούς βελτιώνοντας την υδατοδιαλυτότητά της (κερσετίνη-γλουταμινικό οξύ), που αποτελεί τον κύριο παράγοντα μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας του συγκεκριμένου και όχι μόνο φλαβονοειδούς. Επιπλέον, καθώς το οξειδωτικό στρες συμβάλει στην υπέρταση και όπως γνωρίζουμε η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι η μόνη διαθέσιμη θεραπεία για τους υπερτασικούς ασθενείς, ενώ παράλληλα η μείωση της αρτηριακής πίεσης προκαλεί το οξειδωτικό στρες σε επίπεδο αγγείων στη θεραπεία της υπέρτασης, μελετήθηκε, η σύνθεση υβριδικών μορίων του φυσικού αντιοξειδωτικού κερσετίνη με τα αντιυπερτασικά φάρμακα λοσαρτάνη και captopril. Ως εκ τούτου, τα μοριακά υβριδικά μόρια Κερσετίνη-λοσαρτάνη και Κερσετίνη-Caprotpil πιστεύεται ότι θα βοηθήσουν στην μείωση της υπέρτασης, καθώς καταπολεμάται το οξειδωτικό στρες.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Γεμσιταμπίνη, Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών, Υποδοχέας εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών, Υπερέκφραση υποδοχέα, Σουνιτινίμπη, Κερσετίνη, Αμινοξέα, Καπτοπρίλη, Λοσαρτάνη, Linkers/spacer, Traceless linker
Θεματική κατηγορία
Χημειοθεραπεία, Φάρμακα -- Ελεγχος
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
en
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Τζάκος, Ανδρέας
Εξεταστική επιτροπή
Τζάκος, Ανδρέας
Γεροθανάσης, Ιωάννης
Θεοδώρου-Κασιούμη, Βασιλική
Βαρβούνης, Γεώργιος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Ζαρκάδης, Αντώνιος
Σίσκος, Μιχαήλ
Γεροθανάσης, Ιωάννης
Θεοδώρου-Κασιούμη, Βασιλική
Βαρβούνης, Γεώργιος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Ζαρκάδης, Αντώνιος
Σίσκος, Μιχαήλ
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιλιογραφία: σ.241-253
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
253 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
Συλλογές
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: info:eu-repo/semantics/