Ορθολογικός σχεδιασμός και σύνθεση διαγνωστικών και θεραπογνωστικών ενώσεων που φθορίζουν στην περιοχή του εγγύς υπερύθρου και στοχεύουν το μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων

Απλή σελίδα τεκμηρίου
dc.contributor.authorΔιαμαντής, Δημήτριος Α.el
dc.contributor.authorDiamantis, Dimitrios A.en
dc.date.accessioned2023-02-23T10:56:12Z
dc.identifier.urihttps://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/32415
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.12226
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States*
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccess*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/*
dc.subjectΚαρκίνοςel
dc.subjectΔίαγνωση καρκίνουel
dc.subjectΘεραπεία καρκίνουel
dc.subjectΕγγύς υπέρυθρη φασματοσκοπίαel
dc.subjectΜοριακή απεικόνιση φθορισμούel
dc.subjectΒιοδείκτες καρκίνουel
dc.subjectΘεραπογνωστικές ενώσειςel
dc.subjectΦθορίζουσες χρωστικέςel
dc.subjectΧρωστικές εγγύς υπερύθρουel
dc.subjectΓήρανσηel
dc.subjectΑντικαρκινικά φάρμακαel
dc.subjectΝέες D-π-A οργανικές χρωστικέςel
dc.subjectΟργανικές συνθετικές χρωστικέςel
dc.subjectΓεμσιταβίνηel
dc.subjectCanceren
dc.subjectCancer diagnosisen
dc.subjectCancer therapyen
dc.subjectNear infrared spectroscopyen
dc.subjectNear infrared imagingen
dc.subjectCancer biomarkersen
dc.subjectTherapeutic compoundsen
dc.subjectFluorescent dyesen
dc.subjectNear infrared fluorescent dyesen
dc.subjectAgingen
dc.subjectAnticancer drugsen
dc.subjectNew D-π-A organic dyesen
dc.subjectOrganic dyesen
dc.subjectGemcitabineen
dc.titleΟρθολογικός σχεδιασμός και σύνθεση διαγνωστικών και θεραπογνωστικών ενώσεων που φθορίζουν στην περιοχή του εγγύς υπερύθρου και στοχεύουν το μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρωνel
dc.titleRational design and synthesis of diagnostic and theragnostic probes that emit in the near infrared region and target tumor microenvironmenten
dc.typemasterThesis*
heal.abstractΟ καρκίνος είναι σήμερα μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου και αποτελεί ένα σημαντικό εμπόδιο στην αύξηση του προσδόκιμου ζωής σε παγκόσμιο επίπεδο. Με βάση τις εκτιμήσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας το 2019, ο καρκίνος αποτέλεσε τη δεύτερη κύρια αιτία θανάτου. Παραδοσιακά, η θεραπεία αυτής ασθένειας περιλαμβάνει μέθοδούς όπως η χειρουργική εκτομή, η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία, ωστόσο η διαφοροποίηση του μικροπεριβάλλοντος των διαφορετικών τύπου καρκίνου εξακολουθεί να αποτελεί ακόμα και σήμερα μια τεράστια πρόκληση. Η καθυστερημένη διάγνωση των όγκων καθώς η σημαντική έλλειψη που παρατηρείται στον τομέα των στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων έχει ωθήσει το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας στην ανάπτυξη νέων εργαλείων ώστε να επιτευχθεί ταυτόχρονα έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου. Σε αντίθεση με τους φυσιολογικούς ιστούς, το μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων διαθέτει μοναδικά μεταβολικά χαρακτηριστικά όπως η υπερέκφραση ορισμένων ενζύμων (π.χ. νιτροαναγωγάση, β-γαλακτοσιδάση) και υποδοχέων (π.χ. υποδοχείς αβιδίνης) καθώς επίσης και διαφορετικές φυσικοχημικές ιδιότητές (π.χ. pH, ιξώδες και πολικότητα). Προκειμένου να επιτευχθεί έγκαιρη και αποτελεσματική διάγνωση των καρκινικών κυττάρων, αρχικά αναπτύξαμε διαγνωστικές ενώσεις οι οποίες εκπέμπουν φθορισμό την περιοχή του εγγύς υπερθύρου και οι οποίες στη συνέχεια συνδυάστηκαν μέσω σταθερών δεσμών με διάφορα μικρά μόρια (π.χ. τροποποιημένα ανάλογα D-βιοτίνης, τριφαίνυλοφωσφίνης, μορφολίνης και τοσύλομαδος) ώστε να τις κατευθύνουν στα καρκινικά κύτταρα. Για να χαρτογραφήσουμε το μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων (αυξημένα επίπεδα βιοθειολων, ROS, νιτροαναγώγασης, β-γαλακτοσιδάσης) οι ενώσεις αυτές συνδυάστηκαν μέσω διασπώμενων συνδετών με διάφορους μοριακούς ιχνηθέτες με αποτέλεσμα τη δραματική απόσβεση του φθορισμού τους. Παράλληλα, εφαρμόζοντας μια άκρως διαφορετική προσέγγιση ώστε να επιτύχουμε ταυτόχρονα έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου, χρησιμοποιώντας ένα μόνο μόριο, συνθέσαμε έναν καινοτόμο αυτό-διασπώμενο συνδέτη. Στο πρώτο βήμα προσαρτήσαμε σε αυτόν τον συνδέτη τη χρωστική μας η οποία διάθετε ενσωματωμένο κάποιον ογκοστοχευτικό παράγοντα και σε ένα δεύτερο βήμα το αντικαρκινικό φάρμακο γεμσιταβίνη.Συνδυάζοντας τον παράγοντα απεικόνισης με τους μοριακούς ιχνηθέτες και τους διάφορους ογκοστοχευτικούς παράγοντες συντέθηκαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως 16 διαγνωστικές και 2 θεραπογνωστικές ενώσεις. Οι ενδιάμεσες και τελικές ενώσεις καθαρίστηκαν με κατάλληλες τεχνικές όπως η χρωματογραφία στήλης και RP-HPLC και ταυτοποιήθηκαν με 1D/2D φασματοσκοπία NMR και φασματομετρία μάζης. Ακολούθησαν πειράματα μέσω φασματοσκοπίας UV-Vis και φθορισμού οπού ελέγχθηκε η απόκριση, η ταχύτητα απόκρισης και η εκλεκτικότητα των ενώσεων παρουσία κατάλληλου ανάλυτη. Στη συνέχεια, σε ορισμένες ενώσεις πραγματοποιήθηκε in vitro και in vivo αξιολόγηση σε κύτταρα, zebrafish και ποντίκια που έφεραν ξενομοσχεύματα καρκινικών κυττάρων. Τέλος η σταθερότητα των θεραπογνωστικών ενώσεων ελέγχθηκε μέσω μιας εξατομικευμένης μεθοδολογίας RP-HPLC που αναπτύξαμε σε ένα εύρος τιμών pH και σε πλάσμα ανθρωπίνου αίματος.el
heal.abstractCancer is one of the leading causes of death today and consists a major barrier to increase life expectancy worldwide. According to the World Health Organization in 2019, cancer was the second leading cause of mortality. Traditionally, the treatment of this disease includes methods such as surgical resection, radiotherapy and chemotherapy, however the differentiation of the tumor microenvironment remains a huge challenge. The delayed tumor diagnosis combined with the significant lack observed in the field of targeted therapeutic agents has attached the interest of the scientific community to develop innovative tools in order to achieve simultaneous early diagnosis and treatment of cancer.In contrast to normal tissues, the microenvironment of cancer cells has unique metabolic characteristics such as the overexpression of certain enzymes (e.g. nitroreductase, β-galactosidase) and receptors (e.g. avidin receptors) as well as different physicochemical properties (e.g. pH, viscosity and polarity). To achieve an early and effective diagnosis of cancer cells, we initially developed fluorescent probes emitting in the near infrared region, which were afterwards combined via stable bonds with various small molecules (e.g. modified analogues of D-biotin, triphenylphosphine, tosyl group, morpholine) to achieve selective targeting of cancer cells. To map the tumor microenvironment (e.g. elevated levels of biothiols, ROS, nitroreductase, β-galactosidase) these compounds were combined via cleavable linkers with a variety of molecular tracers leading to the quenching of the fluorescent signal. At the same time, a different approach was applying to achieve in the same time early diagnosis and treatment of cancer, utilizing a single molecule, so an innovative self-immolative linker was synthesized. In the first step, we attached our fluorescent dye, which had a built-in oncogenic agent, following the installation of the anti-cancer drug gemcitabine.By combining the imaging agents with the molecular tracers and the various oncotargeting elements, 16 diagnostic and 2 theragnostic compounds were fully synthesized and characterized. The intermediate and final compounds were purified by appropriate techniques such as column chromatography and RP-HPLC and identified by 1D / 2D NMR spectroscopy and mass spectrometry. The response, the velocity and the selectivity of the fluorescent probes in presence of the proper analyte were evaluated by UV-Vis and fluorescence spectroscopy. In vitro and in vivo evaluation were performed in live cancer cells and xenografted zebrafish and mice. Finally, the stability of the theragnostic prodrugs was evaluated through a specified RP-HPLC methodology in a range of pH values and in human blood plasma.en
heal.academicPublisherΠανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείαςel
heal.academicPublisherIDuoi
heal.accessembargo
heal.advisorNameΤζάκος, Ανδρέαςel
heal.classificationΚαρκίνος
heal.committeeMemberNameΤζάκος, Ανδρέαςel
heal.committeeMemberNameΣίσκος, Μιχαήλel
heal.committeeMemberNameΚουρκουμέλης, Νικόλαοςel
heal.committeeMemberNameΣκομπρίδης, Κωνσταντίνοςel
heal.committeeMemberNameΧριστοφορίδης, Σάββαςel
heal.committeeMemberNameΤρουγκάκος, Ιωάννηςel
heal.committeeMemberNameΓκόρπας, Δημήτριοςel
heal.dateAvailable2026-02-22T22:00:00Z
heal.fullTextAvailabilitytrue
heal.languageel
heal.numberOfPages296 σ.
heal.publicationDate2022
heal.recordProviderΠανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημώνel
heal.typedoctoralThesis
heal.type.elΔιδακτορική διατριβήel
heal.type.enDoctoral thesisen

Αρχεία

Πρωτότυπος φάκελος/πακέτο

Προβολή: 1 - 1 of 1
Μικρογραφία εικόνας
Ονομα:
Δ.Δ. ΔΙΑΜΑΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Α. 2022.pdf
Μέγεθος:
22.01 MB
Μορφότυπο:
Adobe Portable Document Format
Περιγραφή:
Κατεβάστε

Φάκελος/Πακέτο αδειών

Προβολή: 1 - 1 of 1
Μικρογραφία εικόνας
Ονομα:
license.txt
Μέγεθος:
3.22 KB
Μορφότυπο:
Item-specific license agreed upon to submission
Περιγραφή:
Κατεβάστε

Συλλογές

Διδακτορικές Διατριβές - ΧΗΜ