Μοριακός σχεδιασμός και σύνθεση νέων βιοδραστικών αναλόγων του φαρμάκου Lenvatinib, εν δυνάμει αναστολέων για τη θεραπεία νεοπλασιών
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Νίκου, Αλεξάνδρα
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Οι πρωτεϊνικές κινάσες είναι ένζυμα τα οποία διαδραματίζουν θεμελιώδη ρόλο στη
λειτουργία του κυττάρου, καθώς ρυθμίζουν πολλές σηματοδοτικές οδούς, επάγοντας τη
φωσφορυλίωση από το ΑΤΡ, ενώ η απορρυθμισμένη δράση των πρωτεϊνικών κινασών
σχετίζεται με διάφορες ασθένειες.
Η εκλεκτική αναστολή αυτών των παθολογικών πρωτεϊνικών κινασών, μέσω μορίων
μικρού μοριακού βάρους που ανταγωνίζονται τη θέση πρόσδεσης του ΑΤΡ, συμβάλλει
σημαντικά στη θεραπεία νεοπλασιών. Ακριβώς για το λόγο αυτό, υπάρχει μεγάλο
ενδιαφέρον στην επιστημονική κοινότητα για το σχεδιασμό, την ανάπτυξη και τη σύνθεση
νέων εκλεκτικών αναστολέων απορρυθμισμένων πρωτεϊνικών κινασών.
Ο VEGF είναι ο ενορχηστρωτής της αγγειογένεσης στα καρκινικά κύτταρα, στα οποία
υπερεκφράζεται από ογκογονίδια, διάφορους αυξητικούς παράγοντες, καθώς και από
υποξία. Οι εκκρινόμενες γλυκοπρωτεΐνες VEGF δεσμεύονται στους υποδοχείς τυροσινικής
κινάσης VEGFR, οδηγώντας σε μεταγενέστερη μεταγωγή σήματος. Το Lenvatinib (Lenvima)
είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών. Συγκεκριμένα, αναστέλλει αποτελεσματικά τις
τυροσινικές κινάσες της οικογένειας VEGFR. Έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του
διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς, του προχωρημένου νεφροκυτταρικού
καρκινώματος (σε συνδιασμό με το everolimus), του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του
προχωρημένου ενδομητριακού καρκινώματος (σε συνδιασμό με το pembrolizumab).
Στο εργαστήριο, τα ανάλογα του Lenvatinib που συντέθηκαν, έχουν προκύψει από
μελέτες μοριακής μοντελοποίησης. Είναι πιθανό να δρουν πιο αποτελεσματικά, από το ίδιο
το φάρμακο, στις πρωτεϊνικές κινάσες στόχους. Αυτά τα ανάλογα σχεδιάστηκαν μέσω
στοχευμένων τροποποιήσεων στη δομή του Lenvatinib, βασισμένων στην διαθέσιμη
κρυσταλλογραφική δομή του VEGFR2. Συγκεκριμένα, ο δακτύλιος κυκλοπροπανίου
αντικαταστάθηκε από άλλες χημικές δομές, οι οποίες αυξάνουν τις διαμοριακές
αλληλεπιδράσεις μεταξύ του αναστολέα και της πρωτεϊνικής κινάσης. Τα ανάλογα
συντέθηκαν μέσω μιας εναλλακτικής συνθετικής πορείας από εκείνη που είχε προταθεί
αρχικά από την Eisai Co. Επιπλέον, έγιναν σημαντικές προσπάθειες βελτιστοποίησης της
πορείας αυτής. Όλες οι νέες ενώσεις χαρακτηρίστηκαν πλήρως με 1Η NMR, 13C NMR
φασματοσκοπία και φασματομετρία μάζας (MS).
Protein kinases are enzymes that play a fundamental role in cell function, as they regulate many signaling pathways, inducing phosphorylation by ATP. Deregulation of the normal action of protein kinases has been associated with various diseases. Selective inhibition of these abnormal protein kinases by low molecular weight compounds that compete the ATP binding site, contributes significantly to the treatment of neoplasms. For this reason, there is a great interest in the scientific community for the design, development and synthesis of new selective inhibitors of pathological protein kinases. VEGF is the key mediator of angiogenesis in cancer, in which it is overexpressed by oncogenes, a variety of growth factors and also hypoxia. VEGF ligands bind to the tyrosine kinase receptors VEGFR, leading to subsequent signal transduction. Lenvatinib (Lenvima) is a multiple kinase inhibitor against the VEGFR tyrosine kinases’ family. It is approved for the treatment of differentiated thyroid cancer, advanced renal cell carcinoma (in combination with everolimus), hepatocellular carcinoma and advanced endometrial carcinoma (in combination with pembrolizumab). In the laboratory the Lenvatinib analogues which were synthesized, had been the result of molecular modelling studies. These analogues are likely to be more efficient and selective for protein kinases’ inhibition than Lenvatinib. They were designed through targeted modifications on the structure of Lenvatinib, based on the available crystallographic structure of VEGFR2. Specifically, the cyclopropane ring was replaced by other chemical structures which increase the intermolecular interactions that take place between the inhibitor and the protein kinase. The analogues of Lenvatinib were synthesized through an alternative synthetic route than the one that was originally proposed by Eisai Co. In addition, significant efforts were made in order to optimize this route. All new compounds were fully characterized by 1H NMR, 13C NMR spectroscopy and Mass Spectrometry (MS).
Protein kinases are enzymes that play a fundamental role in cell function, as they regulate many signaling pathways, inducing phosphorylation by ATP. Deregulation of the normal action of protein kinases has been associated with various diseases. Selective inhibition of these abnormal protein kinases by low molecular weight compounds that compete the ATP binding site, contributes significantly to the treatment of neoplasms. For this reason, there is a great interest in the scientific community for the design, development and synthesis of new selective inhibitors of pathological protein kinases. VEGF is the key mediator of angiogenesis in cancer, in which it is overexpressed by oncogenes, a variety of growth factors and also hypoxia. VEGF ligands bind to the tyrosine kinase receptors VEGFR, leading to subsequent signal transduction. Lenvatinib (Lenvima) is a multiple kinase inhibitor against the VEGFR tyrosine kinases’ family. It is approved for the treatment of differentiated thyroid cancer, advanced renal cell carcinoma (in combination with everolimus), hepatocellular carcinoma and advanced endometrial carcinoma (in combination with pembrolizumab). In the laboratory the Lenvatinib analogues which were synthesized, had been the result of molecular modelling studies. These analogues are likely to be more efficient and selective for protein kinases’ inhibition than Lenvatinib. They were designed through targeted modifications on the structure of Lenvatinib, based on the available crystallographic structure of VEGFR2. Specifically, the cyclopropane ring was replaced by other chemical structures which increase the intermolecular interactions that take place between the inhibitor and the protein kinase. The analogues of Lenvatinib were synthesized through an alternative synthetic route than the one that was originally proposed by Eisai Co. In addition, significant efforts were made in order to optimize this route. All new compounds were fully characterized by 1H NMR, 13C NMR spectroscopy and Mass Spectrometry (MS).
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Πρωτεϊνικές κινάσες (VEGFR), Λενβατινίμπη, Στοχευμένη θεραπεία κατά του καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα, Μικρού μοριακού βάρους αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Protein kinases (VEGFR), Lenvatinib, Targeted therapy for thyroid cancer, Low molecular weight protein kinase inhibitors
Θεματική κατηγορία
Κινάσες πρωτεϊνών
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Εξεταστική επιτροπή
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Σίσκος, Μιχαήλ
Θεοδώρου, Βασιλική
Σίσκος, Μιχαήλ
Θεοδώρου, Βασιλική
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 224-240
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
240 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States