Mnk 1/2 kinases regulate memory and autism-related behaviours via Syngap1
Loading...
Date
Authors
Zafeiri, Maria
Ζαφείρη, Μαρία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Abstract
Type
Type of the conference item
Journal type
Educational material type
Conference Name
Journal name
Book name
Book series
Book edition
Alternative title / Subtitle
Description
Mnk1/2, the MAPK (mitogen-activated protein kinase) interacting protein kinases 1
and 2 modulate several functions in cells, mainly via phosphorylation of their best
characterised substrate, eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) on Ser209.
This MSc thesis is based on ‘omics data from Chalkiadaki et al., (2022) which suggest
that Mnk1/2 posses additional downstream effectors in the brain. We identified the
synaptic Ras GTPase activating protein 1 (Syngap1), encoded by a syndromic Autism
Spectrum Disorder (ASD) as a downstream target of Mnk1 since Syngap1
immunoprecipitated with Mnk1 and showed reduced phosphorylation (S788) in
double knockout for Mnk (Mnk DKO mice). Syngap1 inhibition in Mnk DKO mouse
brain via Adeno-associated virus (AAV)-mediated knockdown reversed dysregulation
of signalling and total protein synthesis. Pharmacological inhibition of Mnks using a
kinase inhibitor (eFT508) also rescued the dysregulation of signalling and total
protein synthesis. These data taken together with the behavioural results of
Chalkiadaki et al., (2022) which show rescued ASD related phenotypes, provide
strong evidence that the genetic ASD risk factor Syngap1 regulates mTORC1
signalling and protein synthesis and that the Mnk-Syngap1 axis is crucial for ASD
linked behaviours such as social interaction, learning, and memory.
Οι πρωτεϊνικές κινάσες 1 και 2 (Mnk1/2) που αλληλεπιδρούν με τις μιτογόνο ενεργοποιούμενες πρωτεϊνικές κινάσες (MAPK) ρυθμίζουν μια πληθώρα λειτουργιών στα κύτταρα, κυρίως μέσω φωσφορυλίωσης του καλύτερα χαρακτηρισμένου υποστρώματος τους, του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης της μετάφρασης 4Ε (eIF4E) στο αμινοξικό κατάλοιπο Ser209. Αυτή η μεταπτυχιακή εργασία βασίζεται σε πρωτεομικά και φωσφοπρωτεομικά δεδομένα από την έρευνα των Chalkiadaki et al., (2022), στον εγκέφαλο διαγονιδιακών ποντικών όπου έχει γίνει απαλοιφή των γονιδίων Mnk1/2 (Mnk DKO) τα οποία καταδεικνύουν ότι οι Mnk1/2 διαθέτουν πρόσθετους καθοδικούς τελεστές στον εγκέφαλο, πέραν του eIF4E. Μέσω ανοσοκατακρήμνισης εντοπίστηκε η συναπτική Ras GTPase ενεργοποιούμενη πρωτεΐνη 1 (Syngap1) που κωδικοποιείται από ένα συνδρομικό γονίδιο της Διαταραχής Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ), ως καθοδικός στόχος της Mnk1 ενώ ταυτόχρονα αποδείχθηκε μειωμένη φωσφορυλίωση (S788) σε Mnk DKO ποντίκια. Παράλληλα, ανάλυση του μονοπατιού της κινάσης mTOR έδειξε μειωμένη ενεργότητα σε Mnk1 +/- /Mnk2 +/- συναπτοσώματα εγκεφάλου ποντικών. Επιπρόσθετα, η αναστολή έκφρασης της Syngap1 στον εγκέφαλο Mnk DKO ποντικών μέσω αδενο-συσχετιζόμενου ιού- διαμεσολαβούμενης αφαίρεσης ανέστρεψε την απορρύθμιση της σηματοδότησης mTOR και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Η φαρμακολογική αναστολή των Mnks μέσω ενός αναστολέα της κινάσης (eFT508) ανέστρεψε επίσης την απορρύθμιση της σηματοδότησης και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Τα δεδομένα αυτά σε συνδυασμό με τα συμπεριφορικά αποτελέσματα της μελέτης των Chalkiadaki et al., (2022), που δείχνουν πλήρη αναστροφή φαινοτύπων που σχετίζονται με ΔΑΦ, παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η Syngap1 ρυθμίζει τη σηματοδότηση mTORC1 και τη σύνθεση πρωτεϊνών και ότι η ρύθμιση μέσω του Mnk-Syngap1 άξονα είναι ζωτικής σημασίας για συμπεριφορές στην ΔΑΦ όπως η κοινωνική αλληλεπίδραση, η μάθηση και η μνήμη.
Οι πρωτεϊνικές κινάσες 1 και 2 (Mnk1/2) που αλληλεπιδρούν με τις μιτογόνο ενεργοποιούμενες πρωτεϊνικές κινάσες (MAPK) ρυθμίζουν μια πληθώρα λειτουργιών στα κύτταρα, κυρίως μέσω φωσφορυλίωσης του καλύτερα χαρακτηρισμένου υποστρώματος τους, του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης της μετάφρασης 4Ε (eIF4E) στο αμινοξικό κατάλοιπο Ser209. Αυτή η μεταπτυχιακή εργασία βασίζεται σε πρωτεομικά και φωσφοπρωτεομικά δεδομένα από την έρευνα των Chalkiadaki et al., (2022), στον εγκέφαλο διαγονιδιακών ποντικών όπου έχει γίνει απαλοιφή των γονιδίων Mnk1/2 (Mnk DKO) τα οποία καταδεικνύουν ότι οι Mnk1/2 διαθέτουν πρόσθετους καθοδικούς τελεστές στον εγκέφαλο, πέραν του eIF4E. Μέσω ανοσοκατακρήμνισης εντοπίστηκε η συναπτική Ras GTPase ενεργοποιούμενη πρωτεΐνη 1 (Syngap1) που κωδικοποιείται από ένα συνδρομικό γονίδιο της Διαταραχής Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ), ως καθοδικός στόχος της Mnk1 ενώ ταυτόχρονα αποδείχθηκε μειωμένη φωσφορυλίωση (S788) σε Mnk DKO ποντίκια. Παράλληλα, ανάλυση του μονοπατιού της κινάσης mTOR έδειξε μειωμένη ενεργότητα σε Mnk1 +/- /Mnk2 +/- συναπτοσώματα εγκεφάλου ποντικών. Επιπρόσθετα, η αναστολή έκφρασης της Syngap1 στον εγκέφαλο Mnk DKO ποντικών μέσω αδενο-συσχετιζόμενου ιού- διαμεσολαβούμενης αφαίρεσης ανέστρεψε την απορρύθμιση της σηματοδότησης mTOR και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Η φαρμακολογική αναστολή των Mnks μέσω ενός αναστολέα της κινάσης (eFT508) ανέστρεψε επίσης την απορρύθμιση της σηματοδότησης και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Τα δεδομένα αυτά σε συνδυασμό με τα συμπεριφορικά αποτελέσματα της μελέτης των Chalkiadaki et al., (2022), που δείχνουν πλήρη αναστροφή φαινοτύπων που σχετίζονται με ΔΑΦ, παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η Syngap1 ρυθμίζει τη σηματοδότηση mTORC1 και τη σύνθεση πρωτεϊνών και ότι η ρύθμιση μέσω του Mnk-Syngap1 άξονα είναι ζωτικής σημασίας για συμπεριφορές στην ΔΑΦ όπως η κοινωνική αλληλεπίδραση, η μάθηση και η μνήμη.
Description
Keywords
Autism, Memory, Phosphorylation, Translational control, Αυτισμός, Μνήμη, Φωσφορυλίωση, Μεταφραστικός έλεγχος
Subject classification
Autism
Citation
Link
Language
en
Publishing department/division
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Advisor name
Γκόγκας, Χρήστος
Examining committee
Γκόγκας, Χρήστος
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Παπαμαρκάκη, Θωμαΐς
Murphy, Carol
Φώτσης, Θεόδωρος
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Παπαμαρκάκη, Θωμαΐς
Murphy, Carol
Φώτσης, Θεόδωρος
General Description / Additional Comments
Institution and School/Department of submitter
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας
Table of contents
Sponsor
Bibliographic citation
Name(s) of contributor(s)
Number of Pages
52 σ.
Course details
Endorsement
Review
Supplemented By
Referenced By
Creative Commons license
Except where otherwised noted, this item's license is described as Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States