Mnk 1/2 kinases regulate memory and autism-related behaviours via Syngap1
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Zafeiri, Maria
Ζαφείρη, Μαρία
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Mnk1/2, the MAPK (mitogen-activated protein kinase) interacting protein kinases 1
and 2 modulate several functions in cells, mainly via phosphorylation of their best
characterised substrate, eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) on Ser209.
This MSc thesis is based on ‘omics data from Chalkiadaki et al., (2022) which suggest
that Mnk1/2 posses additional downstream effectors in the brain. We identified the
synaptic Ras GTPase activating protein 1 (Syngap1), encoded by a syndromic Autism
Spectrum Disorder (ASD) as a downstream target of Mnk1 since Syngap1
immunoprecipitated with Mnk1 and showed reduced phosphorylation (S788) in
double knockout for Mnk (Mnk DKO mice). Syngap1 inhibition in Mnk DKO mouse
brain via Adeno-associated virus (AAV)-mediated knockdown reversed dysregulation
of signalling and total protein synthesis. Pharmacological inhibition of Mnks using a
kinase inhibitor (eFT508) also rescued the dysregulation of signalling and total
protein synthesis. These data taken together with the behavioural results of
Chalkiadaki et al., (2022) which show rescued ASD related phenotypes, provide
strong evidence that the genetic ASD risk factor Syngap1 regulates mTORC1
signalling and protein synthesis and that the Mnk-Syngap1 axis is crucial for ASD
linked behaviours such as social interaction, learning, and memory.
Οι πρωτεϊνικές κινάσες 1 και 2 (Mnk1/2) που αλληλεπιδρούν με τις μιτογόνο ενεργοποιούμενες πρωτεϊνικές κινάσες (MAPK) ρυθμίζουν μια πληθώρα λειτουργιών στα κύτταρα, κυρίως μέσω φωσφορυλίωσης του καλύτερα χαρακτηρισμένου υποστρώματος τους, του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης της μετάφρασης 4Ε (eIF4E) στο αμινοξικό κατάλοιπο Ser209. Αυτή η μεταπτυχιακή εργασία βασίζεται σε πρωτεομικά και φωσφοπρωτεομικά δεδομένα από την έρευνα των Chalkiadaki et al., (2022), στον εγκέφαλο διαγονιδιακών ποντικών όπου έχει γίνει απαλοιφή των γονιδίων Mnk1/2 (Mnk DKO) τα οποία καταδεικνύουν ότι οι Mnk1/2 διαθέτουν πρόσθετους καθοδικούς τελεστές στον εγκέφαλο, πέραν του eIF4E. Μέσω ανοσοκατακρήμνισης εντοπίστηκε η συναπτική Ras GTPase ενεργοποιούμενη πρωτεΐνη 1 (Syngap1) που κωδικοποιείται από ένα συνδρομικό γονίδιο της Διαταραχής Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ), ως καθοδικός στόχος της Mnk1 ενώ ταυτόχρονα αποδείχθηκε μειωμένη φωσφορυλίωση (S788) σε Mnk DKO ποντίκια. Παράλληλα, ανάλυση του μονοπατιού της κινάσης mTOR έδειξε μειωμένη ενεργότητα σε Mnk1 +/- /Mnk2 +/- συναπτοσώματα εγκεφάλου ποντικών. Επιπρόσθετα, η αναστολή έκφρασης της Syngap1 στον εγκέφαλο Mnk DKO ποντικών μέσω αδενο-συσχετιζόμενου ιού- διαμεσολαβούμενης αφαίρεσης ανέστρεψε την απορρύθμιση της σηματοδότησης mTOR και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Η φαρμακολογική αναστολή των Mnks μέσω ενός αναστολέα της κινάσης (eFT508) ανέστρεψε επίσης την απορρύθμιση της σηματοδότησης και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Τα δεδομένα αυτά σε συνδυασμό με τα συμπεριφορικά αποτελέσματα της μελέτης των Chalkiadaki et al., (2022), που δείχνουν πλήρη αναστροφή φαινοτύπων που σχετίζονται με ΔΑΦ, παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η Syngap1 ρυθμίζει τη σηματοδότηση mTORC1 και τη σύνθεση πρωτεϊνών και ότι η ρύθμιση μέσω του Mnk-Syngap1 άξονα είναι ζωτικής σημασίας για συμπεριφορές στην ΔΑΦ όπως η κοινωνική αλληλεπίδραση, η μάθηση και η μνήμη.
Οι πρωτεϊνικές κινάσες 1 και 2 (Mnk1/2) που αλληλεπιδρούν με τις μιτογόνο ενεργοποιούμενες πρωτεϊνικές κινάσες (MAPK) ρυθμίζουν μια πληθώρα λειτουργιών στα κύτταρα, κυρίως μέσω φωσφορυλίωσης του καλύτερα χαρακτηρισμένου υποστρώματος τους, του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης της μετάφρασης 4Ε (eIF4E) στο αμινοξικό κατάλοιπο Ser209. Αυτή η μεταπτυχιακή εργασία βασίζεται σε πρωτεομικά και φωσφοπρωτεομικά δεδομένα από την έρευνα των Chalkiadaki et al., (2022), στον εγκέφαλο διαγονιδιακών ποντικών όπου έχει γίνει απαλοιφή των γονιδίων Mnk1/2 (Mnk DKO) τα οποία καταδεικνύουν ότι οι Mnk1/2 διαθέτουν πρόσθετους καθοδικούς τελεστές στον εγκέφαλο, πέραν του eIF4E. Μέσω ανοσοκατακρήμνισης εντοπίστηκε η συναπτική Ras GTPase ενεργοποιούμενη πρωτεΐνη 1 (Syngap1) που κωδικοποιείται από ένα συνδρομικό γονίδιο της Διαταραχής Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ), ως καθοδικός στόχος της Mnk1 ενώ ταυτόχρονα αποδείχθηκε μειωμένη φωσφορυλίωση (S788) σε Mnk DKO ποντίκια. Παράλληλα, ανάλυση του μονοπατιού της κινάσης mTOR έδειξε μειωμένη ενεργότητα σε Mnk1 +/- /Mnk2 +/- συναπτοσώματα εγκεφάλου ποντικών. Επιπρόσθετα, η αναστολή έκφρασης της Syngap1 στον εγκέφαλο Mnk DKO ποντικών μέσω αδενο-συσχετιζόμενου ιού- διαμεσολαβούμενης αφαίρεσης ανέστρεψε την απορρύθμιση της σηματοδότησης mTOR και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Η φαρμακολογική αναστολή των Mnks μέσω ενός αναστολέα της κινάσης (eFT508) ανέστρεψε επίσης την απορρύθμιση της σηματοδότησης και της ολικής πρωτεϊνοσύνθεσης. Τα δεδομένα αυτά σε συνδυασμό με τα συμπεριφορικά αποτελέσματα της μελέτης των Chalkiadaki et al., (2022), που δείχνουν πλήρη αναστροφή φαινοτύπων που σχετίζονται με ΔΑΦ, παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η Syngap1 ρυθμίζει τη σηματοδότηση mTORC1 και τη σύνθεση πρωτεϊνών και ότι η ρύθμιση μέσω του Mnk-Syngap1 άξονα είναι ζωτικής σημασίας για συμπεριφορές στην ΔΑΦ όπως η κοινωνική αλληλεπίδραση, η μάθηση και η μνήμη.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Autism, Memory, Phosphorylation, Translational control, Αυτισμός, Μνήμη, Φωσφορυλίωση, Μεταφραστικός έλεγχος
Θεματική κατηγορία
Autism
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
en
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Όνομα επιβλέποντος
Γκόγκας, Χρήστος
Εξεταστική επιτροπή
Γκόγκας, Χρήστος
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Παπαμαρκάκη, Θωμαΐς
Murphy, Carol
Φώτσης, Θεόδωρος
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Παπαμαρκάκη, Θωμαΐς
Murphy, Carol
Φώτσης, Θεόδωρος
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
52 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States