Μοριακή μοντελοποίηση, σχεδιασμός και σύνθεση αναλόγων του Ribociclib ως εν δυνάμει εκλεκτικών αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών
| dc.contributor.author | Κουσαξίδης, Αντώνιος | el |
| dc.date.accessioned | 2020-02-28T11:27:15Z | |
| dc.date.available | 2020-02-28T11:27:15Z | |
| dc.identifier.uri | https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/29683 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.9680 | |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/ | * |
| dc.subject | Μοριακή μοντελοποίηση | el |
| dc.subject | Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών | el |
| dc.subject | Καρκίνος του μαστού | el |
| dc.subject | Κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες | el |
| dc.subject | Molecular docking | en |
| dc.subject | Protein kinase inhibitors | en |
| dc.subject | Breast cancer | en |
| dc.subject | Cyclin dependent kinases | en |
| dc.title | Μοριακή μοντελοποίηση, σχεδιασμός και σύνθεση αναλόγων του Ribociclib ως εν δυνάμει εκλεκτικών αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών | el |
| dc.title | Molecular modeling, design, and synthesis of Ribociclib analogs as potential selective protein kinase nhibitors | en |
| heal.abstract | Οι πρωτεϊνικές κινάσες είναι ένζυμα τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην λειτουργία του κυττάρου. Συμμετέχουν σε πολλές σηματοδοτικές οδούς, επάγοντας την φωσφορυλίωση από το ΑΤΡ. Η απορρυθμισμένη δράση των πρωτεϊνικών κινασών έχει συσχετιστεί με διάφορες ασθένειες, μεταξύ των οποίων είναι και ο καρκίνος. Ο καρκίνος του μαστού, παρά την πρόοδο στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία, εξακολουθεί να παραμένει μια σημαντική αιτία θανάτου των γυναικών παγκοσμίως. Ο κυτταρικός κύκλος των θηλαστικών επάγεται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ κυκλίνης και εξαρτώμενων από τις κυκλίνες κινασών (CDK). Η δυσλειτουργία αυτής της διεργασίας είναι μία από τις αιτίες εμφάνισης του καρκίνου του μαστού. Παράλληλα, έρευνες έχουν δείξει ότι η οδός κυκλίνης D –CDK4/6 – Rb – E2F εμφανίζεται και έχει κρίσιμο ρόλο σε πολλά είδη καρκίνου. Η αναστολή των πρωτεϊνικών κινασών μέσω ενώσεων μικρού μοριακού βάρους, που ανταγωνίζονται τη θέση πρόσδεσης του ΑΤΡ στο ενεργό κέντρο της κινάσης, έχει αποδειχθεί από μελέτες ότι συμβάλλει σημαντικά στην αντιμετώπιση και τη θεραπεία των νεοπλασιών. Ακριβώς για το λόγο αυτό, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στην επιστημονική κοινότητα για το σχεδιασμό, την ανάπτυξη και την σύνθεση νέων αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών, οι οποίοι θα δρουν εκλεκτικά, αναστέλλοντας τη δράση της παθολογικής πρωτεϊνικής κινάσης. Γνωρίζοντας τον ρόλο τους στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, οι CDKs αποτελούν σύγχρονους στόχους της αντικαρκινικής θεραπείας. Το Ribociclib είναι ένας εκλεκτικός, από του στόματος βιοδιαθέσιμος αναστολέας των CDK4 και CDK6, ο οποίος έλαβε έγκριση από τον FDA τον Μάρτιο του 201 για τη θεραπεία HR-θετικών, HER2-αρνητικών, προχωρημένων ή μεταστατικών καρκίνων του μαστού, σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αρωματάσης (λετροζόλη). Στο εργαστήριο, κατά την εκπόνηση του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης συντέθηκαν νέες ενώσεις – ανάλογα του Ribociclib, οι οποίες υπήρξαν αποτέλεσμα μοριακής μοντελοποίησης και είναι πιθανόν να δρουν πιο αποτελεσματικά στις πρωτεϊνικές κινάσες στόχους, με σκοπό την εκλεκτική αναστολή τους. Τα ανάλογα αυτά σχεδιάστηκαν μέσω στοχευμένων τροποποιήσεων στη δομή του Ribociclib βάση της διαθέσιμης κρυσταλλογραφικής δομής της CDK6. Οι νέες ενώσεις που σχεδιάστηκαν συγκρίθηκαν τόσο ως προς την ενέργεια πρόσδεσης τους στο ενεργό κέντρο της CDK6, όσο και για τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά τους (clogP, tPSA). Παράλληλα, ανακαλύφθηκαν και άλλοι βιολογικοί στόχοι του Ribociclib με σκοπό την ανάπτυξη εκλεκτικών CDK6 αναστολέων ή αναστολέων πολλαπλού στόχου. Τα ανάλογα του Ribociclib συντέθηκαν μέσω μιας παραλλαγής της συνθετικής πορείας που πρότεινε αρχικά η εταιρία Novartis. Επιπρόσθετα, έγιναν σημαντικές προσπάθειες βελτιστοποίησης της πειραματικής πορείας. Όλες οι νέες ενώσεις που συντέθηκαν στο εργαστήριο χαρακτηρίστηκαν πλήρως με φασματοσκοπικές τεχνικές 1H-NMR και MS. | el |
| heal.abstract | Protein kinases are enzymes that play an important role in cell function. They participate in many signaling pathways, inducing phosphorylation by ATP. The deregulated action of protein kinases has been associated with various diseases, including cancer. Breast cancer, despite advances in early diagnosis and treatment, remains a major cause of death for women worldwide. The mammalian cell cycle is induced by a complex interaction between cyclin and cyclin dependent kinases. Malfunctioning of this process is one of the causes of breast cancer. At the same time, studies have shown that the cyclin D-CDK4/6-Rb-E2F pathway plays a critical role in many cases of cancer. Inhibition of protein kinases by low molecular weight compounds that antagonize the binding site of ATP has been shown to contribute significantly to the treatment of neoplasms. There is a great interest in the scientific community for the design, development and synthesis of new selective inhibitors of pathological protein kinases. Knowing their role in cell proliferation, CDKs are targets of anticancer therapy. Ribociclib is a selective, oral bioavailable CDK4 and CDK6 inhibitor that has been approved by the FDA in March 2017, to treat HR-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancers in combination with an aromatase inhibitor (letrozole). Ribociclib analogues have been the result of molecular modeling and are likely to be more efficient and selective for protein kinases inhibition than Ribociclib. These analogues designed through targeted modifications to the structure of Ribociclib based on the available crystallographic structure of CDK6. The designed compounds compared both for their binding activity to the active center of CDK6 and for their physicochemical properties (clogP, tPSA). Other biological targets of Ribociclib have been discovered for developing either selective CDK6 inhibitors or multi-target inhibitors. The analogues of Ribociclib synthesized through an alternative synthetic route that originally proposed by Novartis. In addition, we made significant efforts to optimize this route. All new compounds synthesized in the laboratory were fully characterized by 1H-NMR and MS spectroscopy. | en |
| heal.academicPublisher | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας | el |
| heal.academicPublisherID | uoi | |
| heal.access | free | |
| heal.advisorName | Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος | el |
| heal.bibliographicCitation | Βιβλιογραφία: σ. 274-278 | el |
| heal.classification | Μαστός -- Καρκίνος | |
| heal.committeeMemberName | Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος | el |
| heal.committeeMemberName | Βαρβούνης, Γεώργιος | el |
| heal.committeeMemberName | Μαλανδρίνος, Γεράσιμος | el |
| heal.dateAvailable | 2020-02-28T11:28:15Z | |
| heal.fullTextAvailability | true | |
| heal.language | el | |
| heal.numberOfPages | 278 σ. | |
| heal.publicationDate | 2019 | |
| heal.recordProvider | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας | el |
| heal.type | masterThesis | |
| heal.type.el | Μεταπτυχιακή εργασία | el |
| heal.type.en | Master thesis | en |
Αρχεία
Πρωτότυπος φάκελος/πακέτο
1 - 1 of 1
Φόρτωση...
- Ονομα:
- Μ.Ε. ΚΟΥΣΑΞΙΔΗΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ 2019.pdf
- Μέγεθος:
- 22.87 MB
- Μορφότυπο:
- Adobe Portable Document Format
- Περιγραφή:
Φάκελος/Πακέτο αδειών
1 - 1 of 1
Φόρτωση...
- Ονομα:
- license.txt
- Μέγεθος:
- 1.71 KB
- Μορφότυπο:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Περιγραφή: