Μοριακός σχεδιασμός, σύνθεση και ταυτοποίηση νέων επιλεκτικά χημικά τροποποιημένων αναλόγων της Νιλοτινίβης (Nilotinib) και της Οσιμερτινίμπης (Osimertinib) για την ανάπτυξη εν δυνάμει εκλεκτικών αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Γούτσιου, Γεωργία
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Οι πρωτεϊνικές κινάσες είναι ένζυμα που διαδραματίζουν σημαντικότατο ρόλο σε πληθώρα λειτουργιών του κυττάρου, καθώς και σε πορείες μεταγωγής σήματος που επάγονται από τη φωσφορυλίωση με ΑΤΡ. Η απορρύθμιση της φυσιολογικής λειτουργίας των πρωτεϊνικών κινασών έχει συνδεθεί με την εμφάνιση διάφορων νεοπλασιών, νευρολογικών ασθενειών και καρκίνο. Μεταξύ των ασθενειών βρίσκονται η Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (ΧΜΛ) και ο Μη-μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Η εκλεκτική αναστολή των παθολογικών πρωτεϊνικών κινασών με ενώσεις μικρού μοριακού βάρους που μιμούνται το ΑΤΡ έχει καθιερωθεί ως μία πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την αντιμετώπιση του καρκίνου, καθώς αυτές οι διαδικοσίες αποτελούν το τρωτό σημείο των καρκινικών κυττάρων. Ακριβώς γι’ αυτόν το λόγο, οι πρωτεϊνικές κινάσες έχουν κεντρίσει το ενδιαφέρον πολλών επιστημονικών ομάδων κατά τις δύο τελευταίες δεκαετίες.
Η Ιματινίβη (Imatinib) είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας που εγκρίθηκε το 2001 για την αναστολή της χιμαιρικής τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl και τη θεραπεία της ΧΜΛ. Αν και αρχικά τα αποτελέσματα της θεραπείας ήταν ενθαρρυντικά, δεν άργησαν να αναπτυχθούν μορφές λευχαιμίας με ιδιαίτερα ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα. Ως εκ τούτου, κατέστη επιτακτική ανάγκη η ανάπτυξη νέων εκλεκτικών αναστολέων με στόχο την αναστολή αυτών των μεταλλάξεων. Έτσι, αναπτύχθηκαν οι 2ης και 3ης γενιάς αναστολείς όπως η Νιλοτινίβη (Nilotinib). Κατά ανάλογο τρόπο, η αναστολή του EGFR, του οποίου υπερ-έκφραση έχει παρατηρηθεί σε διάφορα είδη καρκίνου συμπεριλαμβανομένου του ΜΜΚΠ, οι αρχικοί αναστολείς Gefitinib και Erlotinib, έδωσαν τη θέση τους σε νέας γενιάς αναστολείς, ικανούς να αναστείλουν ανθεκτικές μεταλλάξεις, όπως η Τ790Μ μετάλλαξη του EGFR (Epidermal Growth Facton Receptor), συγκεκριμένα το Osimertinib.
Στο εργαστήριο σχεδιάστηκαν και έγιναν προσπάθειες σύνθεσής τους, ανάλογα δύο φαρμακευτικών σκευασμάτων, του Nilotinib και του Osimertinib, ως αποτέλεσμα θεωρητικών υπολογισμών μοριακής μοντελοποίησης. Στην πρώτη περίπτωση οι τροποποιήσεις εστιάζονται στον τελικό ιμιδαζολικό δακτύλιο που αντικαταστάθηκε από το πενταμελή δακτύλιο της προλίνης, ενώ στα ανάλογα του δεύτερου σκευάσματος, οι τροποποιήσεις γίνονται στο αρωματικό σύστημα του ινδολίου, πρόδρομης ένωσης του φαρμάκου. Οι συντεθείσες ενώσεις ταυτοποιήθηκαν με φασματοσκοπικές τεχνικές (1H-NMR,MS).
Protein kinases are enzymes that play a pivotal role in a variety of cellular functions, as well as in ATP-induced signal transduction pathways. Deregulation of the normal function of protein kinases has been linked to the appearance of various neoplasms, neurological diseases, and cancer. Among the diseases are Chronic Myelogenous Leukemia (CML) and Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Selective inhibition of abnormal protein kinases by low molecular weight compounds that mimics ATP vulnerability of cancer cells. Precisely for this reason, protein kinases have been the focus of interest for many scientific groups over the last two decades. Imatinib, the first selective inhibitor approved in 2001 for the inhibition of Bcr-Abl chimeric tyrosine kinase and the treatment of CML. Although initially encouraging the results of the treatment, it did not take long to develop forms of leukemia with highly resistant cancer cells. Therefore, it has become imperative to develop new selective inhibitors to inhibit such mutations. Thus, 2nd and 3rd generation inhibitors such as Nilotinib were developed. Similarly, inhibition of EGFR, whose overexpression has been observed in various cancers including NSCLC. In this regard, inhibitors such as Gefitinib and Erlotinib have given rise to a new generation of inhibitors capable of inhibiting resistant mutations such as the T790M mutation of EGFR and Osimertinib. Our team in the laboratory designed and attempted to synthesize analogs of two medicinal products, Nilotinib and Osimertinib, as a result of theoretical molecular modeling calculations, with modifications. In the first case focusing on the final imidazole ring substituted by L-proline ring, which enters the form with a nucleophilic substitution. In analogs of the second formulation, Osimertinib, the modifications are concentrated in the aromatic system of the indole, a precursor compound of the drug. The synthesized compounds were identified by spectroscopic techniques (1H-NMR, MS).
Protein kinases are enzymes that play a pivotal role in a variety of cellular functions, as well as in ATP-induced signal transduction pathways. Deregulation of the normal function of protein kinases has been linked to the appearance of various neoplasms, neurological diseases, and cancer. Among the diseases are Chronic Myelogenous Leukemia (CML) and Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Selective inhibition of abnormal protein kinases by low molecular weight compounds that mimics ATP vulnerability of cancer cells. Precisely for this reason, protein kinases have been the focus of interest for many scientific groups over the last two decades. Imatinib, the first selective inhibitor approved in 2001 for the inhibition of Bcr-Abl chimeric tyrosine kinase and the treatment of CML. Although initially encouraging the results of the treatment, it did not take long to develop forms of leukemia with highly resistant cancer cells. Therefore, it has become imperative to develop new selective inhibitors to inhibit such mutations. Thus, 2nd and 3rd generation inhibitors such as Nilotinib were developed. Similarly, inhibition of EGFR, whose overexpression has been observed in various cancers including NSCLC. In this regard, inhibitors such as Gefitinib and Erlotinib have given rise to a new generation of inhibitors capable of inhibiting resistant mutations such as the T790M mutation of EGFR and Osimertinib. Our team in the laboratory designed and attempted to synthesize analogs of two medicinal products, Nilotinib and Osimertinib, as a result of theoretical molecular modeling calculations, with modifications. In the first case focusing on the final imidazole ring substituted by L-proline ring, which enters the form with a nucleophilic substitution. In analogs of the second formulation, Osimertinib, the modifications are concentrated in the aromatic system of the indole, a precursor compound of the drug. The synthesized compounds were identified by spectroscopic techniques (1H-NMR, MS).
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Πρωτεϊνικές κινάσες, Νιλοτινίβη, Οσιμερτινίμπη, Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Καρκίνος, Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (ΧΜΛ), Καρκίνος του Πνεύμονα, Protein kinases, Nilotinib, Osimertinib, Protein kinases inhibitors, Cancer, Chronic Myelogenous Leukemia, Lung Cancer
Θεματική κατηγορία
Πρωτεϊνικές κινάσες
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Εξεταστική επιτροπή
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Βαρβούνης, Γεώργιος
Θεοδώρου, Βασιλική
Βαρβούνης, Γεώργιος
Θεοδώρου, Βασιλική
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 205-221
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
221 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States