Επίδραση της σουλπιρίδης στο µεταβολισµό προ-καρκινογόνων µέσω κυτοχρωµάτων σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύµονα
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Δήμου, Νικόλαος Λ.
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Υπάρχουν συσσωρευμένες ενδείξεις ότι οι άντρες ψυχωσικοί-σχιζοφρενείς ασθενείς, που λαμβάνουν ως θεραπευτική αγωγή αντιψυχωσικά φάρμακα εμφανίζουν χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αν και συνήθως είναι καπνιστές. Όλα τα αντιψυχωσικά φάρμακα παρουσιάζουν ένα κοινό χαρακτηριστικό: είναι ανταγωνιστές των D2-ντοπαμινεργικών υποδοχέων.Η παρούσα έρευνα μελέτησε την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της αντιψυχωσικής φαρμακευτικής αγωγής και της ικανότητας ενεργοποίησης καρκινογόνων ουσιών από τους πνεύμονες. Συγκεκριμένα, διερευνήθηκε η επίδραση της σουλπιρίδης (SULP), εκλεκτικός D2-ντοπαμινεργικός ανταγωνιστής, στο πνευμονικό μεταβολικό προφίλ στα σημαντικότερα κυτοχρώματα μεταβολισμού καρκινογόνων ουσιών, τα CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1 στο πειραματικό μοντέλο αρσενικών επιμύων Wistar, καθώς και στις ανθρώπινες καρκινικές σειρές του πνεύμονα A549 και H1299. Επιπλέον, διερευνήθηκε η επίδραση της σουλπιρίδης στον πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων, καθώς και το πλήθος των D2-υποδοχέων,στις παραπάνω κυτταρικές σειρές.Η ευρύτερη μελέτη έδειξε ότι η SULP, ένα ευρέως συνταγογραφούμενο φάρμακο, μείωσε την βασική και επαγόμενη με βενζο[α]πυρένιο (B[α]P - ένα ευρέως διαδεδομένο προ-καρκινογόνο) έκφραση των κυτοχρωμάτων CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1 στον πνεύμονα επίμυος.Στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα, H1299, η SULP μείωσε την επαγωγή των κυτοχρωμάτων CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1 με B[α]P. Η δράση της SULP γίνεται μέσω του συστήματος AhR. Η μειωρύθμιση που προκάλεσε η SULP στην επαγωγή με B[α]P μεσολαβείται από τους μεταγραφικούς παράγοντες AhR, AhRR, ARNTκαι HSP90, που συμμετέχουν στην ρύθμιση των ανωτέρω γονιδίων, ενώ σε βασικό επίπεδο φαίνεται να μη διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο.Αντιθέτως, η SULP δεν επηρέασε την βασική και επαγόμενη έκφραση των κυτοχρωμάτων CYP1 στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα, Α549. Ο μεγάλος αριθμός D2-υποδοχέων στις καρκινικές σειρές πνεύμονα, Α549 και H1299, δείχνει την άμεση δράση της σουλπιρίδης. Ταυτόχρονα, η σουλπιρίδη μείωσε σημαντικά τον πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων και στις δύο κυτταρικές σειρές πνεύμονα. Σημειωτέον, ότι στα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα,H1299, ο πληθυσμός αυτός είναι σχεδόν ανύπαρκτος.Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι αρκετά κυτοχρώματα, κλειδιά του μηχανισμού βιομετατροπής προ-καρκινογόνων ουσιών, παρουσιάζουν μειωμένη έκφραση στους πνεύμονες των επιμύων μετά από χορήγηση SULP. Ομοίως, η έκφραση των κυτοχρωμάτων αυτών καταστέλλεται από την SULP στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα, H1299, ενώ δεν επηρεάζεται στα A549, υποδεικνύοντας ένα σημαντικό ρόλο για τον p53 στη ρύθμιση των κυτοχρωμάτων της υποοικογένειας CYP1 στα καρκινικά κύτταρα. Συμπερασματικά, η μείωση της έκφρασης των κυτοχρωμάτων CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1, μετά από χορήγηση σουλπιρίδης, που παρατηρείται στα in vitro και in vivo πειραματικά μοντέλα, που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την μελέτη, μαζί με την πιθανή αντινεοπλασματική δράση της σουλπιρίδης, θα μπορούσε να ερμηνεύσει, τουλάχιστον κατά ένα μέρος, τον μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, που παρατηρείται σε σχιζοφρενείς ασθενείς με φαρμακευτική αγωγή D2-ντοπαμινεργικών ανταγωνιστών, σε σχέση με τον φυσιολογικό-υγιή πληθυσμό. Βέβαια, τα ανωτέρω αποτελέσματα δεν μπορούν να αναχθούν απολύτως στην ανθρώπινη συνθήκη, αλλά συνιστούν την βάση για ενδελεχή διερεύνηση αυτής της υπόθεσης στα πλαίσια πειραματικών και κλινικών μελετών, όπου θα διερευνηθεί η συμμετοχή και άλλων σημαντικών παραγόντων, όπως των ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων, μεταξύ άλλων.
There is accumulating evidence that male psychotic patients following treatment with antipsychotics are at low risk in developing cancer, although they are usually heavy smokers. All antipsychotic drugs display a common feature: they are D2-dopaminergic antagonists. The present study investigated the effect of Sulpiride (SULP), a selective D2- antagonist on the pulmonary carcinogen- metabolising profile (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1) of male Wistar rats, and on the human non-small cell lung cancer (NSCLC) cells, A549 and H1299. The effect of SULP on the cell population and the level of D2-receptor expression in the above mentioned cell lines wasalso investigated.The data indicated that SULP markedly repressed the basal and Benzo[a]pyrene (B[α]P)-induced CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 expression in the rat lung. In H1299 lung cancer cells, SULP also reduced the induction of cytochromes CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 byB[α]P through down-regulation of critical factors in the AhR regulatory pathway. In contrast, SULP further increased the induction by B[a]P of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 in A549 lung cancer cells. As in H1299 so in A549 cells, the AhR regulatory pathway plays an important role in the induction by B[a]P of these cytochromes. The high expression level of D2-Rsdetected in the human lungcancer cells A549 and H1299, indicate a potential direct action of SULP on these receptors. It is of interest also to note that SULP markedly decreased the A549 and H1299 cell population. Taken together these findings indicate that D2-R-linked pathways profoundly play significant roles in pulmonary carcinogenesis and strengthen further our previous findings indicating that D2-Rs regulate the CYP-dependent carginogen metabolism in the liver, a critical parameter in carcinogenesis and detoxification of the body.
There is accumulating evidence that male psychotic patients following treatment with antipsychotics are at low risk in developing cancer, although they are usually heavy smokers. All antipsychotic drugs display a common feature: they are D2-dopaminergic antagonists. The present study investigated the effect of Sulpiride (SULP), a selective D2- antagonist on the pulmonary carcinogen- metabolising profile (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1) of male Wistar rats, and on the human non-small cell lung cancer (NSCLC) cells, A549 and H1299. The effect of SULP on the cell population and the level of D2-receptor expression in the above mentioned cell lines wasalso investigated.The data indicated that SULP markedly repressed the basal and Benzo[a]pyrene (B[α]P)-induced CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 expression in the rat lung. In H1299 lung cancer cells, SULP also reduced the induction of cytochromes CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 byB[α]P through down-regulation of critical factors in the AhR regulatory pathway. In contrast, SULP further increased the induction by B[a]P of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 in A549 lung cancer cells. As in H1299 so in A549 cells, the AhR regulatory pathway plays an important role in the induction by B[a]P of these cytochromes. The high expression level of D2-Rsdetected in the human lungcancer cells A549 and H1299, indicate a potential direct action of SULP on these receptors. It is of interest also to note that SULP markedly decreased the A549 and H1299 cell population. Taken together these findings indicate that D2-R-linked pathways profoundly play significant roles in pulmonary carcinogenesis and strengthen further our previous findings indicating that D2-Rs regulate the CYP-dependent carginogen metabolism in the liver, a critical parameter in carcinogenesis and detoxification of the body.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Σουλπιρίδη, Κυτοχρώματα Ρ-450, Καρκίνος πνεύμονα, Προ-καρκινογόνες ουσίες, Sulpiride, Cytochrome P-450, Pulmonary cancer, Pre-carcinogen substances
Θεματική κατηγορία
Πνεύμονας -- Καρκίνος
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Όνομα επιβλέποντος
Κωνσταντή, Μαρία
Εξεταστική επιτροπή
Σύρρου, Μαρίκα
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Τζαβάρας, Θεόδωρος
Κωλέττας, Ευάγγελος
Χριστοφορίδης, Σάββας
Φριλίγγος, Ευστάθιος
Τζαβάρας, Θεόδωρος
Κωλέττας, Ευάγγελος
Χριστοφορίδης, Σάββας
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 91-107
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
109 σ.