Μοριακός σχεδιασμός, σύνθεση και χαρακτηρισμός νέων βιοδραστικών ενώσεων μικρού μοριακού βάρους, αναλόγων του Ribociclib, ως εν δυνάμει εκλεκτικών αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών για τη θεραπεία νεοπλασιών
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Πεπονίδου, Φωτεινή
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Ο καρκίνος αποτελεί ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας που πλήττουν την σημερινή κοινωνία. Σύμφωνα με στατιστικές μελέτες, είναι η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μετά τις καρδιοπάθειες. Ο όρος “καρκίνος” αναφέρεται στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, σε αντίθεση με τα φυσιολογικά κύτταρα, στα οποία η διαίρεση και ο πολλαπλασιασμός πραγματοποιείται υπό αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες. Ο ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολλαπλασιασμός οδηγεί στην δημιουργία μιας μάζας κυττάρων, που χαρακτηρίζεται ως όγκος. Γενικά υπάρχουν διάφορα είδη καρκίνου, ένα από αυτά είναι και ο καρκίνος του μαστού, ο οποίος μας απασχόλησε στην παρούσα εργασία.
Οι πρωτεϊνικές κινάσες αποτελούν μια κατηγορία ενζύμων, που καταλύουν την αντίδραση της φωσφορυλίωσης πρωτεϊνών μέσω μεταφοράς της τελικής φωσφορικής ομάδας ενός μορίου ATP σε συγκεκριμένα κατάλοιπα αμινοξέων (Ser, Thr ή Tyr). H φωσφορυλίωση είναι μία από τις σημαντικότερες αντιδράσεις που λαμβάνει χώρα στα κύτταρα του οργανισμού, καθώς οδηγεί στην αλλαγή της δομής των πρωτεϊνών-στόχων, με αποτέλεσμα την μεταβολή της λειτουργικότητάς τους. Όπως είναι φυσικό, λοιπόν, οι πρωτεϊνικές κινάσες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ομαλή λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού, καθώς συμβάλλουν στη ρύθμιση ενός μεγάλου αριθμού μεταβολικών οδών, οι οποίες σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τον μεταβολισμό, την αντιγραφή και την μετάφραση.
Η απορρύθμιση της δράσης των ενζύμων αυτών ή η υπερέκφραση τους μπορεί να οδηγήσει σε πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου. Η συσχέτιση της απορρύθμισης των πρωτεϊνικών κινασών με την δημιουργία καρκινικού όγκου ώθησε την επιστημονική κοινότητα στην ανάπτυξη διάφορων αναστολέων αυτών των πρωτεϊνικών κινασών, οι οποίοι προσδένονται εκλεκτικά στην θέση πρόσδεσης του ATP, με αποτέλεσμα την αναστολή της δράσης των συγκεκριμένων κινασών. Τα τελευταία χρόνια υπήρξε μια αλματώδης πρόοδος όσον αφορά την ανάπτυξη τέτοιων αναστολέων. Ένα παράδειγμα ενός τέτοιου αναστολέα είναι και το Ribociclib, με το οποίο ασχοληθήκαμε κατά την εκπόνηση του παρόντος μεταπτυχιακού διπλώματος ειδίκευσης.
Το Ribociclib είναι ένας εκλεκτικός, χορηγούμενος διά του στόματος αναστολέας των πρωτεινικών κινασών CDK4 και CDK6, ο οποίος συντέθηκε από την εταιρεία Novartis και εγκρίθηκε από τον FDA τον Μάρτιο του 2017. Μελέτες έχουν δείξει ότι η αναστολή των κινασών CDK4 και CDK6 μπορεί να οδηγήσει στην αντιμετώπιση του HR θετικού και ΗR-2 αρνητικού προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού.
Στην παρούσα διπλωματική εργασία θα παρουσιαστεί ο σχεδιασμός και η σύνθεση ενώσεων, αναλόγων του φαρμακευτικού σκευάσματος Ribociclib με στόχο την εκλεκτική αναστολή των CDK4 και CDK6. Η σύνθεση των αναλόγων αυτών, βασίστηκε στην κατοχυρωθείσα συνθετική πορεία της εταιρίας Novartis. Επιπροσθέτως, έγινε προσπάθεια βελτιστοποίησης της πειραματικής πορείας, με στόχο την αύξηση της απόδοσης και τη μείωση του χρόνου της αντίδρασης, καθώς και στη χρήση οικονομικότερων και φιλικότερων προς το περιβάλλον αντιδραστηρίων. Τα ανάλογα σχεδιάστηκαν στο εργαστήριο τροποποιώντας επιλεκτικά τη δομή του Ribociclib ώστε να αυξηθεί η ανασταλτική δράση ως απόρροια θεωρητικών πειραμάτων docking. Οι ενώσεις χαρακτηρίστηκαν με φασματοσκοπικές τεχνικές 1H-NMR και 13C-NMR καθώς και με φασματομετρία HRMS.
Cancer is one of the most serious health problems affecting today's society. According to statistical studies, it is the second most common cause of death after heart diseases. The term "cancer" refers to the uncontrolled proliferation of cancer cells, in contrast to normal cells, in which division and proliferation take place under strictly controlled conditions. The uncontrollable cell proliferation leads to the creation of a mass of cells, characterized as a tumor. In general, there are various types of cancer, one of which is breast cancer. Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation, which is the transfer of the terminal phosphate group of an ATP molecule to specific amino acid residues (Ser, Thr or Tyr). Phosphorylation is one of the most important reactions that takes place in the body's cells, as it leads to a change in the structure of the target proteins, resulting in a change in their functionality. Therefore, protein kinases play an substantial role in the smooth functioning of the human body, as they contribute to the regulation of a large number of metabolic pathways, which are related to cell proliferation, metabolism, replication and translation. Dysregulation of the action of these enzymes or their overexpression can lead to many diseases, including cancer. The association of the deregulation of protein kinases with the creation of a cancer tumor prompted the scientific community to discover various inhibitors of these protein kinases, which selectively bind to the ATP binding site, resulting in the inhibition of the action of these specific kinases. In recent years there has been a leap forward in the development of such inhibitors. An example of such an inhibitor is Ribociclib, which we dealt with during the preparation of this master's degree. Ribociclib is a selective, oral inhibitor of the protein kinases CDK4 and CDK6, which was synthesized by Novartis and approved by the FDA in March 2017. Studies have shown that inhibition of the kinases CDK4 and CDK6 can lead to the treatment of HR- positive and HR-2 negative advanced or metastatic breast cancer. In this thesis, the design and synthesis of Ribociclib analogues, which aim to selectively inhibit CDK4 and CDK6, will be presented. The synthesis of these analogues was based on the one followed by Novartis. In addition, an attempt was made to optimize the experimental process, with the aim of increasing the yield and reducing the reaction time, as well as the use of more economical and environmentally friendly reagents. The analogues were designed in the laboratory by modifying the structure of Ribociclib to increase its inhibitory activity through electronic docking experiments. The compounds were characterized by 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopic techniques as well as HRMS spectrometry.
Cancer is one of the most serious health problems affecting today's society. According to statistical studies, it is the second most common cause of death after heart diseases. The term "cancer" refers to the uncontrolled proliferation of cancer cells, in contrast to normal cells, in which division and proliferation take place under strictly controlled conditions. The uncontrollable cell proliferation leads to the creation of a mass of cells, characterized as a tumor. In general, there are various types of cancer, one of which is breast cancer. Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation, which is the transfer of the terminal phosphate group of an ATP molecule to specific amino acid residues (Ser, Thr or Tyr). Phosphorylation is one of the most important reactions that takes place in the body's cells, as it leads to a change in the structure of the target proteins, resulting in a change in their functionality. Therefore, protein kinases play an substantial role in the smooth functioning of the human body, as they contribute to the regulation of a large number of metabolic pathways, which are related to cell proliferation, metabolism, replication and translation. Dysregulation of the action of these enzymes or their overexpression can lead to many diseases, including cancer. The association of the deregulation of protein kinases with the creation of a cancer tumor prompted the scientific community to discover various inhibitors of these protein kinases, which selectively bind to the ATP binding site, resulting in the inhibition of the action of these specific kinases. In recent years there has been a leap forward in the development of such inhibitors. An example of such an inhibitor is Ribociclib, which we dealt with during the preparation of this master's degree. Ribociclib is a selective, oral inhibitor of the protein kinases CDK4 and CDK6, which was synthesized by Novartis and approved by the FDA in March 2017. Studies have shown that inhibition of the kinases CDK4 and CDK6 can lead to the treatment of HR- positive and HR-2 negative advanced or metastatic breast cancer. In this thesis, the design and synthesis of Ribociclib analogues, which aim to selectively inhibit CDK4 and CDK6, will be presented. The synthesis of these analogues was based on the one followed by Novartis. In addition, an attempt was made to optimize the experimental process, with the aim of increasing the yield and reducing the reaction time, as well as the use of more economical and environmentally friendly reagents. The analogues were designed in the laboratory by modifying the structure of Ribociclib to increase its inhibitory activity through electronic docking experiments. The compounds were characterized by 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopic techniques as well as HRMS spectrometry.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Πρωτεϊνικές κινάσες, Εκλεκτικοί αναστολείς, Ribociclib, Καρκίνος του μαστού
Θεματική κατηγορία
Βιοδραστικές ενώσεις
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
SKOBRIDIS, KONSTANTINOS
Εξεταστική επιτροπή
Σίσκος, Μιχαηλ
Αλίβερτης, Δημήτριος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνο
Αλίβερτης, Δημήτριος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνο
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
130
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: CC0 1.0 Universal