Ανάπτυξη μεθοδολογίας για τη σύνθεση στοχευτικών αντικαρκινικών συζευγμάτων με διπλό θεραπευτικό φορτίο μέσω ικριώματος διβρωμοπυριδαζινοδιόνης
Φόρτωση...
Ημερομηνία
Συγγραφείς
Μητρογιάννης, Χριστόδουλος
Τίτλος Εφημερίδας
Περιοδικό ISSN
Τίτλος τόμου
Εκδότης
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Περίληψη
Τύπος
Είδος δημοσίευσης σε συνέδριο
Είδος περιοδικού
Είδος εκπαιδευτικού υλικού
Όνομα συνεδρίου
Όνομα περιοδικού
Όνομα βιβλίου
Σειρά βιβλίου
Έκδοση βιβλίου
Συμπληρωματικός/δευτερεύων τίτλος
Περιγραφή
Ο καρκίνος αποτελεί ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας στις αναπτυγμένες χώρες και είναι το αποτέλεσμα της απορρύθμισης των μηχανισμών που ελέγχουν τη συμπεριφορά των φυσιολογικών κυττάρων. Μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των χημειοθεραπευτικών παραγόντων είναι η στοχευμένη παροχή τους στους όγκους μέσω σύζευξης με στοχευτικά προσδέματα (π.χ. αντισώματα, πεπτίδια) εκλεκτικά προς υποδοχείς που υπερεκφράζονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Συζεύγματα τέτοιου τύπου βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές με τα κλινικά οφέλη να είναι σημαντικά, ωστόσο μπορεί να κριθούν αναποτελεσματικά στην περίπτωση ετερογενών όγκων. Λόγω της απουσίας συζευγμάτων που φέρουν φάρμακα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης έγινε μια προσπάθεια ορθογώνιου σχεδιασμού και σύνθεσης συζευγμάτων με διπλό φαρμακευτικό φορτίο (γεμσιταβίνη, SAP). Τα δύο φάρμακα θα συνδέονται με ένα ικρίωμα διβρωμοπυριδαζινοδιόνης μέσω μιας βιοδιασπώμενης γέφυρας (Val-Cit) και ενός αυτοκαταστροφικού συνδέτη (p-αμινοβενζυλική αλκοόλη), επιτρέποντας την χημική/ενζυμική απελευθέρωση των φαρμάκων στο ενδόσωμα μετά την ενδοκυττάρωση του συζεύγματος. Η παρουσία του ικριώματος της διβρωμοπυριδαζινοδιόνης διευκολύνει την εισαγωγή πολλαπλών ομάδων με κατάλοιπα κυστεΐνης μέσω αντιδράσεων σύζευξης και σχηματισμού σταθερών σουλφιδικών δεσμών που προκύπτουν με την αντικατάσταση των ατόμων βρωμίου του διπλού δεσμού. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας επετεύχθη η σύνθεση της βιοδιασπώμενης γέφυρας Val-Cit και η σύνδεσή της με τη γεμσιταβίνη και το SAP καθώς και η ανάπτυξη του σχεδιασμού της σύνθεσης του ικριώματος διβρωμοπυριδαζινοδιόνης.
Cancer is one of the most serious health problems currently occurring in developed countries and it is the result of deregulation of the mechanisms that control the behavior of normal cells. A promising approach to improve the efficacy of chemotherapeutic agents is to enhance tumor delivery by linking them with ligands (e.g. antibodies, peptides) with high affinity to receptors overexpressed in cancer cells. Such targeted conjugates are already in clinical trials with important clinical benefits, however they may be inefficient when treating heterogeneous tumors containing different cell populations. In the absence of targeted cancer therapeutics capable of delivering two mechanistically different drugs, we aim to develop conjugates carrying two different drugs (gemcitabine, SAP). Both drugs would be linked with a dibromopyridazinedione scaffold via a Val-Cit cleavable bridge and a self-immolating linker (p-aminobenzyl alcohol), that would allow the chemical/enzymatic release of both drugs in the endosome after endocytosis. The presence of the dibromopyridazinedione scaffold may facilitate the introduction of multiple moieties with cysteine residues through conjugation reactions, forming stable sulfide adducts, capitalizing on bromine displacement. In the context of this work, we managed to achieve the synthesis of the biodegradable Val-Cit bridge, as well as its linkage to gemcitabine and SAP. In addition, we developed a synthetic procedure towards the synthesis of the dibromopyridazinedione scaffold.
Cancer is one of the most serious health problems currently occurring in developed countries and it is the result of deregulation of the mechanisms that control the behavior of normal cells. A promising approach to improve the efficacy of chemotherapeutic agents is to enhance tumor delivery by linking them with ligands (e.g. antibodies, peptides) with high affinity to receptors overexpressed in cancer cells. Such targeted conjugates are already in clinical trials with important clinical benefits, however they may be inefficient when treating heterogeneous tumors containing different cell populations. In the absence of targeted cancer therapeutics capable of delivering two mechanistically different drugs, we aim to develop conjugates carrying two different drugs (gemcitabine, SAP). Both drugs would be linked with a dibromopyridazinedione scaffold via a Val-Cit cleavable bridge and a self-immolating linker (p-aminobenzyl alcohol), that would allow the chemical/enzymatic release of both drugs in the endosome after endocytosis. The presence of the dibromopyridazinedione scaffold may facilitate the introduction of multiple moieties with cysteine residues through conjugation reactions, forming stable sulfide adducts, capitalizing on bromine displacement. In the context of this work, we managed to achieve the synthesis of the biodegradable Val-Cit bridge, as well as its linkage to gemcitabine and SAP. In addition, we developed a synthetic procedure towards the synthesis of the dibromopyridazinedione scaffold.
Περιγραφή
Λέξεις-κλειδιά
Στοχευτικά συζεύγματα φαρμάκων, Διβρωμοπυριδαζινοδιόνη, Βιοδιασπώμενη γέφυρα Val-Cit, Γεμσιταβίνη-SAP, Targeted drug conjugates, Dibromopyridazinedione, Val-Cit cleavable bridge, Gemcitabine-SAP
Θεματική κατηγορία
Φάρμακα, Συνεργατική δράση των
Παραπομπή
Σύνδεσμος
Γλώσσα
el
Εκδίδον τμήμα/τομέας
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Όνομα επιβλέποντος
Φωκάς, Δημοσθένης
Εξεταστική επιτροπή
Φωκάς, Δημοσθένης
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Ταμβακόπουλος, Κωνσταντίνος
Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος
Ταμβακόπουλος, Κωνσταντίνος
Γενική Περιγραφή / Σχόλια
Ίδρυμα και Σχολή/Τμήμα του υποβάλλοντος
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
Πίνακας περιεχομένων
Χορηγός
Βιβλιογραφική αναφορά
Βιβλιογραφία: σ. 94-98
Ονόματα συντελεστών
Αριθμός σελίδων
98 σ.
Λεπτομέρειες μαθήματος
item.page.endorsement
item.page.review
item.page.supplemented
item.page.referenced
Άδεια Creative Commons
Άδεια χρήσης της εγγραφής: Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States