Ανάπτυξη μεθοδολογίας για τη σύνθεση στοχευτικών αντικαρκινικών συζευγμάτων με διπλό θεραπευτικό φορτίο μέσω ικριώματος διβρωμοπυριδαζινοδιόνης
| dc.contributor.author | Μητρογιάννης, Χριστόδουλος | el |
| dc.date.accessioned | 2020-11-30T11:07:16Z | |
| dc.date.available | 2020-11-30T11:07:16Z | |
| dc.identifier.uri | https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/30350 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.10238 | |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/ | * |
| dc.subject | Στοχευτικά συζεύγματα φαρμάκων | el |
| dc.subject | Διβρωμοπυριδαζινοδιόνη | el |
| dc.subject | Βιοδιασπώμενη γέφυρα Val-Cit | el |
| dc.subject | Γεμσιταβίνη-SAP | el |
| dc.subject | Targeted drug conjugates | en |
| dc.subject | Dibromopyridazinedione | en |
| dc.subject | Val-Cit cleavable bridge | en |
| dc.subject | Gemcitabine-SAP | en |
| dc.title | Ανάπτυξη μεθοδολογίας για τη σύνθεση στοχευτικών αντικαρκινικών συζευγμάτων με διπλό θεραπευτικό φορτίο μέσω ικριώματος διβρωμοπυριδαζινοδιόνης | el |
| dc.title | Development of a methodology for the synthesis of targeted drug-drug conjugates of anticancer agents based on dibromopyridazinedione scaffolds | en |
| heal.abstract | Ο καρκίνος αποτελεί ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας στις αναπτυγμένες χώρες και είναι το αποτέλεσμα της απορρύθμισης των μηχανισμών που ελέγχουν τη συμπεριφορά των φυσιολογικών κυττάρων. Μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των χημειοθεραπευτικών παραγόντων είναι η στοχευμένη παροχή τους στους όγκους μέσω σύζευξης με στοχευτικά προσδέματα (π.χ. αντισώματα, πεπτίδια) εκλεκτικά προς υποδοχείς που υπερεκφράζονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Συζεύγματα τέτοιου τύπου βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές με τα κλινικά οφέλη να είναι σημαντικά, ωστόσο μπορεί να κριθούν αναποτελεσματικά στην περίπτωση ετερογενών όγκων. Λόγω της απουσίας συζευγμάτων που φέρουν φάρμακα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης έγινε μια προσπάθεια ορθογώνιου σχεδιασμού και σύνθεσης συζευγμάτων με διπλό φαρμακευτικό φορτίο (γεμσιταβίνη, SAP). Τα δύο φάρμακα θα συνδέονται με ένα ικρίωμα διβρωμοπυριδαζινοδιόνης μέσω μιας βιοδιασπώμενης γέφυρας (Val-Cit) και ενός αυτοκαταστροφικού συνδέτη (p-αμινοβενζυλική αλκοόλη), επιτρέποντας την χημική/ενζυμική απελευθέρωση των φαρμάκων στο ενδόσωμα μετά την ενδοκυττάρωση του συζεύγματος. Η παρουσία του ικριώματος της διβρωμοπυριδαζινοδιόνης διευκολύνει την εισαγωγή πολλαπλών ομάδων με κατάλοιπα κυστεΐνης μέσω αντιδράσεων σύζευξης και σχηματισμού σταθερών σουλφιδικών δεσμών που προκύπτουν με την αντικατάσταση των ατόμων βρωμίου του διπλού δεσμού. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας επετεύχθη η σύνθεση της βιοδιασπώμενης γέφυρας Val-Cit και η σύνδεσή της με τη γεμσιταβίνη και το SAP καθώς και η ανάπτυξη του σχεδιασμού της σύνθεσης του ικριώματος διβρωμοπυριδαζινοδιόνης. | el |
| heal.abstract | Cancer is one of the most serious health problems currently occurring in developed countries and it is the result of deregulation of the mechanisms that control the behavior of normal cells. A promising approach to improve the efficacy of chemotherapeutic agents is to enhance tumor delivery by linking them with ligands (e.g. antibodies, peptides) with high affinity to receptors overexpressed in cancer cells. Such targeted conjugates are already in clinical trials with important clinical benefits, however they may be inefficient when treating heterogeneous tumors containing different cell populations. In the absence of targeted cancer therapeutics capable of delivering two mechanistically different drugs, we aim to develop conjugates carrying two different drugs (gemcitabine, SAP). Both drugs would be linked with a dibromopyridazinedione scaffold via a Val-Cit cleavable bridge and a self-immolating linker (p-aminobenzyl alcohol), that would allow the chemical/enzymatic release of both drugs in the endosome after endocytosis. The presence of the dibromopyridazinedione scaffold may facilitate the introduction of multiple moieties with cysteine residues through conjugation reactions, forming stable sulfide adducts, capitalizing on bromine displacement. In the context of this work, we managed to achieve the synthesis of the biodegradable Val-Cit bridge, as well as its linkage to gemcitabine and SAP. In addition, we developed a synthetic procedure towards the synthesis of the dibromopyridazinedione scaffold. | en |
| heal.academicPublisher | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας | el |
| heal.academicPublisherID | uoi | |
| heal.access | free | |
| heal.advisorName | Φωκάς, Δημοσθένης | el |
| heal.bibliographicCitation | Βιβλιογραφία: σ. 94-98 | el |
| heal.classification | Φάρμακα, Συνεργατική δράση των | |
| heal.committeeMemberName | Φωκάς, Δημοσθένης | el |
| heal.committeeMemberName | Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος | el |
| heal.committeeMemberName | Ταμβακόπουλος, Κωνσταντίνος | el |
| heal.dateAvailable | 2020-11-30T11:08:16Z | |
| heal.fullTextAvailability | true | |
| heal.language | el | |
| heal.numberOfPages | 98 σ. | |
| heal.publicationDate | 2020 | |
| heal.recordProvider | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας | el |
| heal.type | masterThesis | |
| heal.type.el | Μεταπτυχιακή εργασία | el |
| heal.type.en | Master thesis | en |
Αρχεία
Πρωτότυπος φάκελος/πακέτο
1 - 1 of 1
Φόρτωση...
- Ονομα:
- Μ.Ε. ΜΗΤΡΟΓΙΑΝΝΗΣ ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΣ 2020.pdf
- Μέγεθος:
- 5.53 MB
- Μορφότυπο:
- Adobe Portable Document Format
- Περιγραφή:
Φάκελος/Πακέτο αδειών
1 - 1 of 1
Φόρτωση...
- Ονομα:
- license.txt
- Μέγεθος:
- 1.71 KB
- Μορφότυπο:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Περιγραφή: